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  放射治療是臨床腫瘤治療的主要手段之一，70 %以上的腫瘤患者在病程的不同階段需要接受放射治療。在臨床中，放療增敏劑常用于增強(qiáng)放療的治療效果，從而避免高劑量輻照對(duì)人體的損傷，但目前常用的放療增敏劑多為小分子藥物，這些藥物缺乏良好的腫瘤靶向性，存在較大的毒副作用，在臨床應(yīng)用中受到限制。為了提高腫瘤的靶向性，基于EPR效應(yīng)的新型納米放療增敏劑近年來(lái)得到研究者的關(guān)注。然而，實(shí)際應(yīng)用中多種生物屏障和肝/腎的清除限制了納米材料的滲透和滯留能力，導(dǎo)致其難以在腫瘤部位聚集。因此，設(shè)計(jì)能夠克服生物屏障、高效遞送抗腫瘤納米粒的新策略是納米醫(yī)學(xué)取得積極治療效果的關(guān)鍵。周民研究員團(tuán)隊(duì)前期研究基礎(chǔ)研發(fā)了光激活納米載藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了光響應(yīng)納米系統(tǒng)化療/光熱協(xié)同治療（Adv. Funct. Mater. 2018, 201801738）, 光響應(yīng)藥物腫瘤深層組織輸送（Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1704634）, 激光誘導(dǎo)形變納米材料增強(qiáng)腫瘤放療（Biomaterials 2019, 219, 119369），以及規(guī)模化放療增敏納米藥物制備（ Biomaterials 2020, 226, 119538）。

  近日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民團(tuán)隊(duì)在利用腫瘤微環(huán)境特殊性質(zhì)，在乳腺癌放射治療方向取得了進(jìn)展，其研究論文于近日被期刊《Biomaterials》接收，標(biāo)題為 “Multistage-Responsive Clustered Nanosystem to Improve Tumor Accumulation and Penetration for Photothermal/Enhanced Radiation Synergistic Therapy”。該工作基于超小金納米簇，構(gòu)建了具有腫瘤環(huán)境多級(jí)響應(yīng)能力的靶向藥物遞送系統(tǒng) (縮寫為Cs-Au-ICG NPs)。這種新型的納米系統(tǒng)可以在不同環(huán)境下實(shí)現(xiàn)粒徑的多級(jí)改變，從而同時(shí)提高納米粒的靶向性與腫瘤滲透能力。此外，Cs-Au-ICG NPs還結(jié)合了熒光/光聲雙模態(tài)成像功能與光熱/放療聯(lián)合治療能力，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

  納米粒的腫瘤聚集和穿透能力在很大程度上取決于尺寸大小。例如粒徑在100納米左右的金納米粒循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)，但只能滲透到一小部分外圍的腫瘤組織。相反，小尺寸納米顆粒的腫瘤滲透能力更強(qiáng)。特別是粒徑為5納米左右的金納米簇（Au NCs），相比傳統(tǒng)的金納米粒具有更好的腫瘤滲透能力，在放射治療中有很大的應(yīng)用潛力。但由于尺寸較小，金納米簇會(huì)被肝/腎快速清除，在腫瘤內(nèi)滯留時(shí)間較短，限制了其治療效果。

圖1. 多級(jí)響應(yīng)納米團(tuán)簇系統(tǒng)Cs-Au-ICG NPs介導(dǎo)腫瘤協(xié)同治療示意圖

  通過(guò)聯(lián)合超小金納米簇與pH敏感的羧甲基殼聚糖，本研究設(shè)計(jì)了一種多級(jí)響應(yīng)的納米系統(tǒng)，旨在通過(guò)多次粒徑的變化克服單一粒徑納米粒在腫瘤遞送過(guò)程中所面臨的困境，提高納米粒的腫瘤聚集與滲透能力。如圖1所示，首先，這種具有特定粒徑（初始尺寸約50 納米）的納米系統(tǒng)能夠進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的血液循環(huán)并利用EPR效應(yīng)在腫瘤組織有效聚集。隨后，在酸性的腫瘤微環(huán)境下，這些pH響應(yīng)的納米粒在腫瘤內(nèi)聚集形成大尺寸的團(tuán)聚體（約1000納米），并表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤滯留能力。最后，光熱處理將這些聚集物進(jìn)一步分散為超小金納米團(tuán)簇（約5納米），從而提高其腫瘤滲透的能力，并通過(guò)放療增敏作用增強(qiáng)最終的放射治療效果。

圖2. Cs-Au-ICG NPs的pH/激光具有多級(jí)響應(yīng)能力

  動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了Cs-Au-ICG NPs的多級(jí)響應(yīng)能力（圖2）。在pH= 6.5左右的酸性條件下，Cs-Au-ICG NPs會(huì)迅速聚集為大尺寸的團(tuán)聚體，粒徑從58.8納米增加到955.1納米，表明Cs-Au-ICG NPs具有酸性響應(yīng)能力，能夠在酸性的腫瘤微環(huán)境下有效聚集。隨后，他們使用808納米激光照射聚集形成的團(tuán)聚體。有趣的是，經(jīng)激光照射后Cs-Au-ICG NPs的粒徑再次發(fā)生改變，最終從1000 納米左右的團(tuán)聚體分散為5納米左右的金納米團(tuán)簇，表明光熱處理可以進(jìn)一步調(diào)整納米粒的尺寸，這對(duì)納米粒的腫瘤靶向與滲透能力有重要影響。

圖3. 多級(jí)響應(yīng)多級(jí)響應(yīng)納米團(tuán)簇系統(tǒng)腫瘤協(xié)同治療效果

  Cs-Au-ICG NPs的體內(nèi)治療效果通過(guò)4T1皮下腫瘤模型進(jìn)行測(cè)定。圖3b表明相比于游離的ICG，多級(jí)響應(yīng)的Cs-Au-ICG NPs在腫瘤能夠更好的聚集，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的光熱效應(yīng)。圖3c-e為16天內(nèi)小鼠瘤徑的體積變化及代表性的腫瘤照片。結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，治療組腫瘤的生長(zhǎng)明顯受到抑制，表明多級(jí)響應(yīng)的Cs-Au-ICG NPs具有良好的協(xié)同治療效果。

  綜上所述，Cs-Au-ICG NPs在pH/激光作用下可以發(fā)生粒徑的多級(jí)改變，從而有效靶向腫瘤部位，在4T1皮下腫瘤模型中，NPs注射小鼠的腫瘤部位產(chǎn)生清晰的熒光/光聲信號(hào)，并且NPs/PTT/RT處理小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和肺/肝轉(zhuǎn)移受到明顯抑制。這種pH/激光觸發(fā)的多級(jí)響應(yīng)納米系統(tǒng)顯示出強(qiáng)大的腫瘤聚集和滲透能力，并具備良好的雙模態(tài)成像功能與放療/熱療協(xié)同抗腫瘤能力，在腫瘤治療方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

  論文第一作者是浙江大學(xué)碩士生華詩(shī)遠(yuǎn)，課題組博士生何健是論文的共同作者，浙江大學(xué)周民研究員是論文的唯一通訊作者。該研究工作得到了得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。

  論文網(wǎng)址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122030836X

  課題組主頁(yè)：https://person.zju.edu.cn/mi