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  近期，《Small》期刊以“Ball-Bearing-Inspired Polyampholyte-Modified Microspheres as Bio-Lubricants Attenuate Osteoarthritis”為題，發(fā)表上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所崔文國(guó)教授、足踝外科徐向陽(yáng)主任與清華大學(xué)張洪玉副研究員團(tuán)隊(duì)合作的最新成果。該研究基于軸承仿生構(gòu)建了超潤(rùn)滑水凝膠微球，通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)微創(chuàng)注射水凝膠微球，實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)潤(rùn)滑和局部緩慢釋藥，用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。

《Small》期刊封面圖片

  在工業(yè)機(jī)械制造領(lǐng)域，軸承發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它可以有效減少機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)中因過(guò)度摩擦帶來(lái)的能量損耗和機(jī)械部件磨損，從而提高機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)效率和使用壽命。其中球軸承通過(guò)將機(jī)械運(yùn)行的滑動(dòng)摩擦轉(zhuǎn)化成滾動(dòng)摩擦，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)械的高效、低摩擦運(yùn)轉(zhuǎn)。鑒于滾珠和滑槽面的接觸面積很小（橢圓形接觸），滾珠在運(yùn)行過(guò)程中的接觸部位具有極高的壓力（1-4Gpa）,極易引起滾珠破壞。因此滾珠與滑槽面接觸部位的潤(rùn)滑對(duì)于維持滾珠結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和球軸承長(zhǎng)期高效低摩運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。受球軸承潤(rùn)滑原理啟發(fā)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所 崔文國(guó)教授、徐向陽(yáng)主任和清華大學(xué)張洪玉副研究員開(kāi)發(fā)了一種兼具超級(jí)潤(rùn)滑和長(zhǎng)效釋藥性能的新型高效生物潤(rùn)滑劑，用于治療骨關(guān)節(jié)炎。

  該團(tuán)隊(duì)利用微流控技術(shù)和光化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，制備了高度分散、大小均一的可注射明膠基水凝膠微球，并通過(guò)一步仿生法表面接枝聚甲基磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯（pSBMA），開(kāi)發(fā)了一種兼具超潤(rùn)滑特性和緩釋載藥性能的新型高效生物潤(rùn)滑劑。pSBMA聚合物刷一方面通過(guò)在兩性離子周圍形成強(qiáng)大的水合層，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的水合潤(rùn)滑特性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性（抗降解）。另一方面聚合物表面涂層也提高了對(duì)裝載藥物（雙氯芬酸鈉）的緩釋性能。體外實(shí)驗(yàn)表明該載藥超潤(rùn)滑水凝膠微球具有良好的生物兼容性，可以顯著抑制軟骨細(xì)胞退變。將其注射到大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)，2周注射一次，8周后有效降低骨贅形成和關(guān)節(jié)軟骨的磨損，抑制了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

圖1. 球軸承仿生超潤(rùn)滑水凝膠微球的制備和應(yīng)用示意圖

  與硬物質(zhì)相比，軟物質(zhì)（如水凝膠）可以減少相對(duì)運(yùn)動(dòng)表面間的摩擦，從而增強(qiáng)潤(rùn)滑性能。水凝膠兼具固體和液體的雙重特性，適合用作生物潤(rùn)滑劑和局部藥物遞送載體。與塊狀水凝膠相比，水凝膠微球在水溶液中具有更好的分散性，更大的比表面積和更快的響應(yīng)性，具有作為高效潤(rùn)滑劑的巨大潛力。球軸承裝置中的滾珠是分散和大小均一的，這有助于減小摩擦。相反，滾珠的聚集會(huì)增加摩擦并削減球軸承的性能。同樣的，生物潤(rùn)滑劑的潤(rùn)滑效果在很大程度上受到顆粒性質(zhì)（例如尺寸和分散性）的影響，而顆粒的聚集會(huì)減弱其潤(rùn)滑性能。基于微流控技術(shù)制作的水凝膠微球具有尺寸可控、高度分散和大小均一的特性，為制備高性能生物潤(rùn)滑劑提供了一種很好的技術(shù)手段。

圖2. 超潤(rùn)滑水凝膠微球的理化性質(zhì)表征

  在本研究中，使用微流體技術(shù)制作了尺寸均勻的單分散微球（MGSs），然后將pSBMA刷接枝到MGS上，通過(guò)一步法形成超潤(rùn)滑的MGS（MGS@DMA-SBMA）。體外研究表明，MGS@DMA-SBMA@DS具有優(yōu)異生物相容性，可以有效減少軟骨細(xì)胞的變性。通過(guò)內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)（DMM）手術(shù)構(gòu)建大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，將載有雙氯芬酸鈉的超潤(rùn)滑水凝膠微球2周一次注入大鼠關(guān)節(jié)腔，觀察其對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)炎的治療效果。研究結(jié)果顯示，載藥的超潤(rùn)滑水凝膠微球可以明顯減少骨贅形成、抑制軟骨退變和磨損，可以明顯改善OA。

圖3.體內(nèi)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型評(píng)價(jià).

  該課題的完成得到上海市傷骨科研究所鄧廉夫教授的指導(dǎo)，林佳煒碩士，朱淵博士和王非博士的參與完成。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研究開(kāi)發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

  論文第一作者：楊接來(lái)、韓英

  論文通訊作者：徐向陽(yáng)、張洪玉、崔文國(guó)

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202070238

作者簡(jiǎn)介：

  崔文國(guó)，教授/博導(dǎo)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所。主要基于轉(zhuǎn)化再生醫(yī)學(xué)材料，從事骨、關(guān)節(jié)等組織修復(fù)重建的研究。以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文130多篇(IF>10的40余篇)，專利40多項(xiàng)，引用6800多次、H=43。任Mater Sci Eng:C和BMC Mater副主編，多本雜志的編委和客座主編。曾獲國(guó)家級(jí)青年人才計(jì)劃、主持科技部重點(diǎn)研發(fā)課題、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目等，參與獲得上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、教育部科學(xué)研究成果一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)等多次。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科基礎(chǔ)青年委員、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)青年委員等。（歡迎致力于組織修復(fù)重建的生物、材料、藥劑、化學(xué)等各交叉專業(yè)博士后加盟該團(tuán)隊(duì)，50555736@qq.com）

  張洪玉，副研究員，清華大學(xué)機(jī)械工程系摩擦學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，從事生物摩擦學(xué)與仿生潤(rùn)滑研究，設(shè)計(jì)并研發(fā)了多種生物醫(yī)用潤(rùn)滑材料與技術(shù)，承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金等項(xiàng)目10余項(xiàng)，以第一或通訊作者在Adv. Funct. Mater., Biomaterials, Nano Lett., Small, Research等期刊發(fā)表SCI收錄論文40余篇，以第一發(fā)明人申請(qǐng)發(fā)明專利10余件，參與撰寫《機(jī)械工程學(xué)科發(fā)展報(bào)告2014-2015：摩擦學(xué)》、《骨科植入物工程學(xué)》等中英文專著4本，擔(dān)任JWKJW生物及交叉技術(shù)領(lǐng)域先進(jìn)仿生系統(tǒng)專家組助理等職務(wù)。

  徐向陽(yáng)，教授/博導(dǎo)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院骨科足踝外科主任，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院北院骨科主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院足踝疾病診治中心主任。長(zhǎng)期致力于踝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定/踝關(guān)節(jié)炎的臨床診治和發(fā)病機(jī)制的研究。先后擔(dān)任《中華骨科雜志》、《中國(guó)骨傷》、《國(guó)際骨科學(xué)雜志》等知名骨科雜志編委。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，其他課題10項(xiàng)。發(fā)表SCI等期刊論文200多篇。目前擔(dān)任上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科分會(huì)足踝外科學(xué)組組長(zhǎng)，中華醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)足踝外科學(xué)副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)骨科分會(huì)足踝外科學(xué)部主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)足踝外科工作委員會(huì)顧問(wèn)，美國(guó)足踝外科協(xié)會(huì)國(guó)際委員等多項(xiàng)學(xué)術(shù)兼職。