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  硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是一種在多種癌細胞中過量表達的二聚體硒酶，與腫瘤的惡性程度、生長、侵襲及耐藥性等密切相關。研究表明，通過降低腫瘤細胞內TrxR的活性，可以增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，并抑制腫瘤細胞的遷移/侵襲能力，大大降低患者治療后殘余癌細胞轉移與復發的風險，因此TrxR已經成為新一代腫瘤治療的“明星”靶點。該還原酶的 C-末端的硒代半胱氨酸殘基(Sec)具有高度活性，對TrxR的生理活性起到至關重要的作用。Sec暴露于TrxR的外表面，在還原性生理條件下處于SeH/SH狀態，容易被電負性化合物修飾，是TrxR抑制劑藥物的主要作用靶點。  

  基于課題組之前發現的含硒動態化學反應，清華大學許華平教授課題組設計了一種具有熒光成像能力，且可作為TrxR還原底物的靶向含硒兩親高分子納米藥物載體(RGD-PEG-PUSeSe-PEG-RGD)。在TrxR的刺激下，該含硒納米載體可以實現化療藥物吉西他濱(GEM)的可控釋放。載體中的雙硒鍵可與TrxR C-末端的活性位點Sec殘基通過含硒動態化學交換形成新的Se-Se/Se-S鍵，抑制TrxR活性，從而達到化療增敏及抑制腫瘤轉移復發的效果。該工作利用含硒納米藥物遞送體系將實體腫瘤治療與治療后干預進行了有效的結合 (圖1)。

圖1. 以含硒兩親高分子材料為基礎的實驗設計示意圖。

  在體外實驗中，該含硒納米藥物載體在不影響TrxR表達量的情況下，有效抑制TrxR活性，誘導A549細胞產生大量ROS，從而增強腫瘤細胞對化療藥物GEM的敏感性，導致細胞發生凋亡。此外，他們選取小分子HOC₃SeSPh與單體(HOC₃Se)₂用以模擬TrxR以及含硒高分子藥物載體。在NADPH的還原作用下，該反應過程監測到新的Se-Se/Se-S鍵的生成，從側面印證TrxR與含硒高分子膠束之間可通過含硒動態交換，實現TrxR活性抑制的機理 (圖2)。

圖2. 利用小分子模擬實驗，驗證含硒高分子膠束通過含硒動態化學反應實現TrxR活性抑制機理。

  在對A549皮下腫瘤模型的治療實驗中，該含硒納米藥物遞送載體可實現GEM的高效靶向遞送。通過建立腫瘤原位復發與肺轉移模型，直觀的驗證了該含硒納米藥物載體通過對TrxR活性的抑制，降低腫瘤轉移與復發風險的可行性 (圖3)。

圖3. 建立原位復發及肺轉移模型，驗證該含硒納米藥物遞送體系降低腫瘤轉移與復發風險的可行性。

  以上相關成果發表在Biomaterials上。論文的通訊作者為清華大學化學系許華平教授，第一作者為清華大學化學系楊紀春博士。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120054