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  近期，東華大學化學化工與生物工程學院張彥中教授課題組在仿生纖維用于組織再生研究領域取得最新進展，相關成果以“Stiffness of Aligned Fibers Regulates the Phenotypic Expression of Vascular Smooth Muscle Cells”和“Stiffness of the Aligned Fibers Affects Structural and Functional Integrity of the Oriented Endothelial Cells”為題，分別發表于生物材料相關領域的主流期刊ACS Appl. Mater. Interfaces和Acta Biomater.上。兩篇論文的第一作者均為化學化工與生物工程學院博士生易兵成。

  心血管疾病，尤其是因血栓形成或動脈硬化等造成體內小口徑血管堵塞，是引起死亡的重要原因之一。研發組織工程化血管（TEBVs）可為解決此類問題提供最有希望的解決途徑。目前，領域內研究者在TEBVs的結構設計（更側重仿生策略）、表面功能改性（如肝素、RGD活性成分的嫁接）等方面已取得較大進展，且證實短時間內可完全替代血管組織實施血管功能。但TEBVs長期植入體內后仍出現的血栓形成、內膜增生等并發癥導致的低通暢率問題嚴重制約了其臨床應用轉化，一個重要原因是TEBVs與天然血管的剛度不匹配性。盡管已有研究證實基質剛度與血管細胞（血管平滑肌細胞SMCs和內皮細胞ECs）間的關聯性，但這些研究大都忽視了這兩類重要血管細胞層的各向異性細胞形態特點。另一方面，雖然細胞形態與細胞功能密切相關，且通過采用取向纖維可實現對細胞方向性排列的有效誘導，但具有各向異性形態的細胞在功能上是否具有健康的細胞功能仍有待明晰。因此，深入研究取向性SMCs和ECs與血管支架剛度的依賴關系，將對基質剛度在血管生理/病理重塑中的作用提供更有針對性和更深入的認識。

  針對以上問題，張彥中教授課題組基于近年來所發展的一種穩定射流同軸電紡技術（SJCES），選用剛性的聚乳酸（PLLA）作為芯層材料，彈性的乳酸-己內酯共聚物（PLCL）作為殼層材料，通過調控單根纖維殼-芯厚度比例改變纖維剛度。結果表明，在控制紡絲液總注射速率0.5 mL/h的前提下逐漸提高芯層溶液PLLA紡絲液的注射速率，可在不影響整體纖維取向度和單根纖維直徑情況下，有效調控單根纖維的彈性模量在14.68~2141.72 MPa范圍變化，從而在一定程度上仿生天然血管的健康和病態下的組織剛度（圖1）。

圖1 基于單根纖維殼芯厚度調控策略，采用SJCES技術制備四種不同剛度的取向纖維：A）SJCES技術制備剛度可調的殼芯結構取向纖維示意圖；B）取向纖維的直徑無顯著性差異；C）取向纖維的取向度無顯著差異；D）取向纖維的拉伸應力-應變曲線；E）楊氏模量分析；F）剛度分析（改變芯層PLLA含量可使復合纖維的剛度調控范圍近150倍）

  基于上述取向纖維，課題組首先探索了取向纖維剛度對人臍動脈平滑肌細胞（huaSMCs）功能表達的影響。結果證實，取向纖維剛度的變化對細胞形貌無顯著性影響，但卻促進了huaSMCs中F-肌動蛋白應力纖維的形成，導致細胞增殖和遷移能力的增強，細胞表型向合成型、病態表型轉變（如收縮型標志物α-SMA、SM-MHC、Calponin和Desmin表達下調，病變型標志物OPN表達上調）。同樣，剛度過高的取向纖維也會促進huaSMCs由收縮型向類巨噬細胞表型轉變，分泌炎癥因子募集炎癥細胞（如白細胞和巨噬細胞），破壞內皮細胞的完整性和促進SMCs的過度增殖，造成血栓形成和內膜增生的發生（圖2A）。從材料選擇角度看，該研究結果也表明，雖然電紡PLLA纖維的微納米尺寸能夠賦予支架一定的柔軟性，但與彈性的 PLCL相比，PLLA并不是構建血管組織工程支架的最佳材料選項。重要的是，論文結果強調血管細胞的形態“正確”并不意味著其具有“正確”的細胞功能這一重要研究結論，雖然有較多研究證明高度有序的血管細胞層更有利于維持細胞的功能表達。

圖2 取向纖維剛度對huaSMCs（A）和huvECs（B）功能表達的影響

  在上述工作的基礎上，課題組繼續探索了取向纖維剛度對另一重要血管細胞——取向內皮層結構和功能完整性的影響。結果證實，提高取向纖維剛度可通過增強細胞-基質間相互作用，促進人臍靜脈內皮細胞（huvECs）的粘附和細胞膜張力，但并不影響細胞鋪展行為。剛度提高促進huvECs內的應力纖維形成，通過提高細胞自身收縮力破壞再生內皮層的細胞-細胞間相互作用，導致huvECs細胞層致密完整性的破壞，使huvECs的遷移和增殖能力增強并降低其表達健康的功能表型和對支架的重塑能力。該結果強調在仿生天然細胞形態基礎上研究基底剛度對huvECs行為影響的重要性，證實取向纖維雖能誘導huvECs形成仿生天然血管內皮層形態的取向細胞層，但支架剛度仍是影響細胞功能紊亂、破壞再生內皮層完整性的重要因素（圖2B）。這進一步印證了血管細胞的形態“正確”并不意味著其具有“正確”的細胞功能這一結論。

  通過電紡絲方法制備的納-微米超細纖維，因其纖維細度可模擬天然細胞外基質中纖維成分的超細度特點而被稱為“仿生纖維”，并已被廣泛應用于各種組織工程研究。上述研究結果為在血管組織工程中理解體內血管病理及基于仿生纖維的血管組織工程支架的設計和仿生構建提供參考價值。該研究工作得到了國家重點研發專項、中央高校學科交叉重點計劃項目、中央高校博士創新基金和國家自然科學基金等項目的大力資助。

  論文鏈接：

  https://doi.org/10.1021/acsami.9b00293

  https://doi.org/10.1016/j.actbio.2020.03.022