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  近年來，形態(tài)各異、功能豐富的納米材料不斷涌現(xiàn)，推動(dòng)著抗腫瘤納米生物材料的不斷更新和發(fā)展。由于納米尺寸效應(yīng)，納米生物材料在生物體內(nèi)具更長的循環(huán)時(shí)間，并可通過高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）靶向到腫瘤位置。目前，通過分子自組裝技術(shù)，人們可以制備集合多種功能的納米材料，實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)診斷與治療。但是，如何構(gòu)建簡(jiǎn)便高效的納米材料仍然是目前研究中的難點(diǎn)。

  近日，北京化工大學(xué)尹梅貞教授課題組報(bào)道了一種基于吲哚方酸菁染料的自組裝納米藥物，并將之應(yīng)用于深層光動(dòng)力-化療聯(lián)合腫瘤治療，同時(shí)提出了花菁分子“聚集增強(qiáng)光動(dòng)力”的理論。通過分子設(shè)計(jì)引入多功能基團(tuán)，并進(jìn)一步研究分子的自組裝以及解組裝過程，為制備高效抗腫瘤納米材料提供了一種新途徑。該工作發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.，題為“A Size-Reducible Nanodrug with Aggregation-Enhanced Photodynamic Effect for Deep Chemo-Photodynamic Therapy”，DOI: 10.1002/anie.201807602。冀辰東博士為論文的第一作者，尹梅貞教授以及中國科學(xué)院高能物理研究所尹文艷副研究員為共同通訊作者。

圖1 多功能納米藥物PTN的設(shè)計(jì)思路。

（A）基于吲哚方酸菁的多功能分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)及自組裝形成納米藥物PTN（I）的示意圖。

（B）II：染料分子通過“聚集增強(qiáng)光動(dòng)力”效應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧的過程。III：?jiǎn)尉�態(tài)氧誘發(fā)納米藥物尺寸縮減的過程。IV：小尺寸納米粒子能夠更深層穿透腫瘤。V：實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力-化療聯(lián)合治療殺死癌細(xì)胞。

圖2 多功能納米藥物PTN的性能研究。

（A）PTN的掃描及透射（插圖）電鏡照片。

（B）PTN溶液在自然光和紫外光下的照片。

（C）PTN在水中的吸收和發(fā)射光譜。

（D）光動(dòng)力性能測(cè)試：與單分子相比，PTN中處于聚集態(tài)分子的光動(dòng)力性能大大提高。

（E）PTN光照10 min后的掃描及透射（插圖）電鏡照片。（660 nm, 50 mW/cm2）

（F）在光照、弱酸性環(huán)境下的藥物釋放曲線。

圖3納米藥物PTN用于癌癥診療的研究。

（A）活體熒光成像照片及

（B）臟器熒光成像照片顯示PTN可以高效富集腫瘤部位。

（C）免疫熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示：光照后PTN更容易從腫瘤血管中擴(kuò)散出來。

（D）、（E）利用PTN的光動(dòng)力+化療聯(lián)合治療對(duì)小鼠腫瘤生長的抑制效果最為明顯。

  該工作報(bào)道了一種多功能熒光納米藥物，將吲哚方酸菁分子分別與環(huán)狀RGD多肽及抗癌藥物喜樹堿相偶聯(lián)，該雙親性分子在水中自組裝形成均一穩(wěn)定的、粒徑為90 nm的納米藥物PTN。該納米藥物表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：

  （1）光動(dòng)力性能大大增強(qiáng)。由于吲哚方酸菁染料的聚集，染料分子的系間竄躍率增加，促進(jìn)了PTN的光動(dòng)力效應(yīng)。與單分子相比，PTN的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率提高了10倍，保證了納米藥物在光動(dòng)力治療過程中的功效。

  （2）光照后尺寸可減小。光動(dòng)力過程產(chǎn)生了大量單線態(tài)氧，導(dǎo)致部分吲哚方酸菁分子發(fā)生降解，進(jìn)而導(dǎo)致納米粒子的解組裝。因此，光照會(huì)誘發(fā)納米藥物的尺寸縮減（由90 nm縮減至10 nm），有利于腫瘤的深層治療。

  （3）實(shí)現(xiàn)多功能癌癥診療。由于靶向基團(tuán)RGD的引入，PTN在腫瘤部位富集時(shí)間大大延長。利用吲哚方酸菁的近紅外熒光特性，PTN實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的活體成像。最終，該納米藥物實(shí)現(xiàn)了光動(dòng)力-化療聯(lián)合療法并有效抑制腫瘤的生長。

該研究的最大意義在于：通過分子的自組裝-解組裝過程，該自組裝納米藥物實(shí)現(xiàn)了 “聚集增強(qiáng)光動(dòng)力”及光照尺寸縮減效應(yīng)。該研究為制備多功能診療納米材料提供了新思路。

  文章信息：

  Chendong Ji, Qin Gao, Xinghua Dong, Wenyan Yin*, Zhanjun Gu, Zhihua Gan, Yuliang Zhao, and Meizhen Yin*, A Size-Reducible Nanodrug with Aggregation-Enhanced Photodynamic Effect for Deep Chemo-Photodynamic Therapy, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201807602.

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201807602