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  抗癌藥物大多數是親脂性大分子，其水溶性差限制了藥效的發揮，同時，裸藥的高毒性也促使藥物載體的研究備受關注。目前，許多藥物載體系統，如脂質體、聚合膠束、微球和納米顆粒等，已經成為生物醫學應用中的常見類型。雖然上述載體在微納米尺度各具特色，但如何賦予載體高效載藥功能及智能響應行為依然是科學家研究的熱點。

  針對疏水性抗癌藥物的遞送問題，北京化工大學生命科學與技術學院、生物醫用材料北京實驗室王興教授課題組提出了一種新策略：借助油水乳液界面發生席夫堿鍵合反應，利用疏水性小分子4-醛基苯甲酸龍腦酯（BF）固定親水性大分子乙二醇殼聚糖（GC），從而制備表面帶正電荷并具有親脂性空腔的殼聚糖空心微球CHM載體（圖1）。由于殼聚糖高分子鏈的柔性，以及疏水小分子的分散性，使得形成的CHM類近于柔性囊泡，具有獨特的形態可適性，這與傳統的大多數藥物載體不可適形性截然不同。因此，CHM是一種新型的形態可適性藥物載體。

圖1. 油水乳液界面席夫堿鍵合反應制備殼聚糖空心微球CHM藥物載體。

  論文第一作者付雅南博士通過實驗證明，將初始制備的CHM通過0.22 μm的微孔濾膜，可以得到400-1000 nm尺寸分布的CHM。這一矛盾關系啟發作者提出CHM微結構具有形變能力的科學假設（圖2. A）。為了驗證這個假設，作者對CHM過濾前后微孔濾膜的橫截面分別進行了SEM斷面分析（圖2. B-D）。結果顯示：CHM穿過0.22 μm微孔濾膜時，在原位發生明顯的徑向收縮（圖2. D，紅色箭頭），證明了CHM的形狀適應能力。

圖2. （A）CHM的形狀適應性假設示意圖；（B, C）0.22 μm濾膜截面圖，（D）微孔濾膜原位檢測形狀適應性轉變的CHM（紅箭頭及輪廓線）。

  作者認為，CHM的適形性首先有利于高效載藥，模型實驗證實了這一點，紫杉醇（PTX）的載藥率和包封率分別為37.5%和75.0%（詳見原文）；其次，結合CHM表層殼聚糖的細胞親和性，使其可被細胞快速有效攝取；進而，動態席夫堿鍵賦予了CHM智能響應性，即細胞外的穩定性和細胞內的快速響應釋放行為。

  以疏水性抗癌藥物PTX為例，作者考察了PTX-CHM對兩種癌細胞系：人源肝癌細胞（HepG2）和人非小細胞肺癌細胞系（A549）的體外毒性。MTT結果顯示，當PTX濃度為10 μg·mL-1時，與游離PTX組相比， PTX-CHM組HepG2和A549細胞的存活率顯著降低（圖3. C）。48 h后，HepG2和A549細胞的存活率分別下降至9.4%和10.3%，從而證明了CHM作為疏水性抗癌藥物載體的高效性。

圖3. MTT實驗：（A）游離PTX組；（B）CHM空白組；（C）PTX-CHM載藥組。

  為了證明CHM載體的細胞攝取過程，作者利用共聚焦顯微鏡對CHM的吞噬和釋藥作用進行了細胞內原位實時監測（圖4）。研究發現，HepG2細胞更傾向于通過絲狀偽足（圖4. A，紅色箭頭）而不是細胞膜（圖4. A，黃色箭頭）快速吞噬CHM載體。這與以前報道的內吞機制（陽離子殼聚糖微球的內化主要通過吸附性內吞作用發生）有所不同。幸運的是，作者發現這種席夫堿鍵構建的CHM載體可以在30 s內快速釋放負載的藥物（香豆素-6模型，圖4. B）。這些現象不僅表明CHM很容易進入細胞，而且能夠在細胞內快速響應釋放。

圖4. （A）HepG2細胞攝取Cou-6-CHM；（B）香豆素-6從CHM快速釋放。標尺25 μm。

  該論文被期刊以封面文章（Cover Article）的形式亮點推送報道。基于席夫堿構建的CHM具有易于制備、成本低但效率高的優點，其獨特的組裝策略使CHM成為一種新型的具有形狀適應能力的智能藥物載體，其形狀適應性可以為體內長循環和跨生物屏障的藥物遞送提供新的機會，有望在藥物控制遞送中發揮積極作用。

  以上相關成果發表在Biomacromolecules 2017, 18 (7), 2195–2204。論文的第一作者為北京化工大學生命科學與技術學院博士生付雅南，通訊作者為王興教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.biomac.7b00592

  封面鏈接：https://pubs.acs.org/toc/bomaf6/18/7