蛋白質(zhì)治療是當今生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點。相比于傳統(tǒng)的小分子藥物，蛋白質(zhì)藥物具有靶向性強、安全性好、療效顯著、FDA審批快等優(yōu)勢。然而基因組編碼的蛋白質(zhì)中超過70%難以通過細胞膜，這為蛋白質(zhì)類藥物的開發(fā)以及新蛋白質(zhì)的功能研究造成了巨大的障礙。如何將蛋白質(zhì)分子高效、安全地遞送到目標細胞對于蛋白質(zhì)治療以及基礎(chǔ)生物學研究至關(guān)重要。
近日，華東師范大學程義云教授課題組將含氟高分子成功應用于蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送，在多種細胞中實現(xiàn)了高效的蛋白質(zhì)遞送。這種蛋白質(zhì)遞送方法的優(yōu)點在于不需要對蛋白質(zhì)進行任何的化學修飾，遞送過程中不會造成蛋白質(zhì)分子的變性，且遞送后能夠很好地維持這些蛋白質(zhì)分子的生物活性。該成果近日發(fā)表于著名學術(shù)期刊Nature Communications（The fluorination effect of fluoroamphiphiles in cytosolic protein delivery, Nat. Commun., 2018, 9, 1377）。
程義云教授課題組在2014年報導了含氟高分子在基因遞送過程中的氟效應（Nat. Commun., 2014, 5, 3053）。在陽離子高分子材料上修飾含氟功能基團不僅能極大地提高其基因轉(zhuǎn)染效率，還能夠顯著降低高分子材料的劑量，提高其抗血清性能，同時解決了陽離子高分子基因載體的幾個瓶頸問題。含氟烷基鏈既疏水又疏油，可同時提高陽離子高分子的血清穩(wěn)定性、細胞攝入、內(nèi)含體逃逸，以及胞內(nèi)核酸釋放能力，從而大幅提高了其基因遞送性能。此外，含氟高分子在水溶液中易自組裝成納米膠束或納米聚集體，同時兼具陽離子高分子和脂質(zhì)體類載體的優(yōu)點？紤]到蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送與基因遞送的相似之處，研究人員推測可以利用含氟高分子優(yōu)異的自組裝性能以及其在胞外、胞內(nèi)的獨特理化性質(zhì)，將蛋白質(zhì)分子與含氟高分子共組裝形成高分子復合物，進而打破蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送過程中存在的多重屏障，實現(xiàn)高效的蛋白質(zhì)遞送。
圖1. 含氟高分子在蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送過程中展現(xiàn)了優(yōu)異的氟效應
在該研究中，程義云教授課題組采用材料庫的策略，重頭篩選適用于蛋白質(zhì)遞送的含氟高分子材料，將不同的含氟小分子化合物接枝到聚乙烯亞胺上，得到了一個含氟高分子材料庫，并對庫中高分子材料的蛋白質(zhì)遞送性能進行篩選，成功獲得了兩種高性能含氟高分子材料。更為可喜的是這些含氟高分子在遞送蛋白質(zhì)過程中展現(xiàn)了獨特的氟效應。如果將含氟烷基鏈替換為傳統(tǒng)的碳氫基烷基鏈，則所獲得的兩親性高分子由于相似相容原理，容易滯留在細胞膜的表面，不能有效將蛋白質(zhì)遞送到胞內(nèi)（圖1）；而含氟烷基鏈既疏水又疏油、表面能低，更容易吸附到細胞膜的表面，并順利通過細胞膜以及內(nèi)涵體膜等生物屏障。研究發(fā)現(xiàn)，含氟高分子更有利于與蛋白質(zhì)組裝成均一的納米顆粒，對蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)影響較小，有利于通過細胞膜，且具有較好的生物相容性，因而具有優(yōu)異的蛋白質(zhì)遞送性能。該研究為新型蛋白質(zhì)載體的設(shè)計提供了一種全新的思路。通過該方法制備的材料在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)染等生物技術(shù)領(lǐng)域具有重要的應用前景。
該論文的第一作者為華東師范大學生命科學學院碩士研究生張振京，通訊作者為程義云教授。華東師范大學為該論文的唯一單位。該研究得到了國家自然科學基金杰出青年基金、面上項目，上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人等項目的經(jīng)費支持。
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