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華南理工大學王輝團隊 Nano Lett.：淀粉樣變新材料多方面治療阿爾茲海默癥

2024-10-09 來源：高分子科技

阿爾茨海默病（AD）是一種逐漸進展的神經退行性疾病，與大腦中的異常蛋白質沉積（特別是β-淀粉樣蛋白，簡稱Aβ斑塊）以及金屬離子（如銅、鋅等）的失衡有著密切的關聯。這些異常變化導致大腦神經元功能受損，進而引發記憶力減退、認知功能下降、行為異常等一系列癥狀。目前，阿爾茨海默病的治療難度較大，主要依靠藥物、非藥物治療及生活方式調整等綜合手段來緩解癥狀、延緩病情進展。然而，由于早期診斷困難、社會認知不足以及治療方法有限等因素，該疾病的治療現狀仍然面臨諸多挑戰。

針對AD治療中存在的挑戰，特別是與大腦中異常蛋白質沉積（Aβ斑塊）及金屬離子失衡相關的問題，華南理工大學王輝與華東師范大學程義云教授團隊創新性地開發了一種基于8-羥基喹啉（8-HQ）的聚合物DHQ。該聚合物旨在通過遞送一種關鍵的抗氧化酶——超氧化物歧化酶（SOD），來有效對抗Aβ聚集介導的神經毒性，從而減緩AD的病情進展。DHQ展現出了卓越的蛋白質遞送能力，它能夠高效地將SOD精準地遞送到目標細胞內。作為出色的蛋白質遞送載體，DHQ在遞送過程中不僅確保了貨物蛋白的穩定性和完整性，還避免了對其生物功能的任何損傷。實驗結果表明，當DHQ成功將SOD遞送入細胞后，細胞內的活性氧（ROS）水平顯著降低，這有助于減輕氧化應激，保護神經元細胞免受Aβ聚集介導的損害。

圖1. DHQ對蛋白GFP以及抗氧化酶SOD的胞內遞送。

此外，該聚合物在納摩爾濃度下能有效抑制三種與纖維化相關的蛋白質的纖維化：β-乳球蛋白（BLG）、胰島素和Aβ1-40。其中著重研究了DHQ對Aβ1-40肽纖維化的影響（圖2）。結果表明金屬離子加速了纖維化過程，但無論金屬離子是否存在，DHQ都阻止了Aβ的纖維化進程，保持了Aβ的球形形態。進一步地，DHQ在濃度低至40 nM時即可有效抑制胰島素纖維化。圓二色性（CD）分析表明，在高溫孵育后，胰島素的二級結構被破壞并變性，而在相同條件下，加入DHQ后胰島素的二級結構得以保持。這些結果共同表明，DHQ可以有效抑制蛋白質的纖維化過程。

圖2. DHQ 對 Aβ1-40 和胰島素淀粉樣變性的抑制作用。

PC12細胞可分化為神經元樣細胞，且對各種神經毒性物質敏感且易受損，便于研究阿爾茨海默病（AD）的病理過程。他們將5% RBITC標記與非標記Aβ1-40混合制備可視化纖維聚集體，可從圖3看出，DHQ組中未出現明顯紅色纖維聚集體。Aβ沉積可觸發細胞產生ROS，損害細胞正常生理功能并誘導凋亡。圖3表明，Aβ1-40增加了PC12細胞內ROS水平，而DHQ或SOD處理均能降低ROS水平，且DHQ/SOD復合物效率最高，其ROS水平與正常生長細胞組相當。

圖3.DHQ/SOD 對 PC12 細胞 Aβ 淀粉樣變性抑制作用的體外研究。

鑒于Aβ、ROS和細胞毒性關系密切，DHQ遞送SOD有望協同增強淀粉樣相關疾病的治療效果，為治療與淀粉樣變性相關的疾病提供了一種多方面的策略。

以上成果近期以“A Hydroxyquinoline Polymer with Excellent Amyloidosis Inhibition and Protein Delivery Ability to Combat Amyloid-β-Mediated Neurotoxicity”為題發表在《Nano Letters》上。文章第一作者為華南理工大學前沿軟物質學院博士生陳樂，通訊作者為華南理工大學王輝副教授以及華東師范大學程義云教授。

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c03275

下載：A Hydroxyquinoline Polymer with Excellent Amyloidosis Inhibition and Protein Delivery Ability to Combat Amyloid-β-Mediated Neurotoxicity

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（責任編輯：xu）

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圖1. DHQ對蛋白GFP以及抗氧化酶SOD的胞內遞送。

圖2. DHQ 對 Aβ1-40 和胰島素淀粉樣變性的抑制作用。

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