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  光動力治療（PDT）在腫瘤治療中具有廣泛的應用前景。然而，在分子層面，傳統Ⅱ型光敏劑受腫瘤乏氧微環境限制顯著降低治療療效，相比之下，I型光敏劑對氧依賴較低，更適合持續治療，但存在光熱泄漏損失能量、損害治療的精準性與安全性等問題。此外，聚乙二醇（PEG）作為FDA批準的生物防污性材料，常用于納米載體的修飾，但重復使用會誘導抗PEG抗體產生，引發加速血液清除（ABC）效應，顯著影響多次給藥治療的效果。因此，如何克服氧氣依賴性、光熱泄漏以及多次給藥的ABC現象，對于推動光動力治療的臨床應用具有重要的價值。

  近日，南京郵電大學周暉副教授、西北工業大學胡文博教授、山東大學崔基煒教授和高麗大學Jong Seung Kim教授研究團隊聯合開發了一種基于PEG納米載體的近紅外二區（NIR-II）光動力遞送系統（KD1@HPEG NPs）。該團隊設計的硫代吡咯離子型光敏劑KD1包含一個剛性的電子供體取代基，發生軌道重組，實現氧非依賴的光動力效應并避免光熱泄漏的發生。利用ZIF-8模板法制備的靶向PEG納米載體負載KD1光敏劑，多次給藥后仍能避免抗PEG抗體的產生，有效地規避ABC現象的發生，實現重復給藥下的免疫逃逸，增強了腫瘤部位的有效積累。研究發現，KD1@HPEG NPs可通過線粒體功能障礙與GPX4調控的鐵死亡雙通路協同誘導腫瘤細胞凋亡，在4T1乳腺癌中表現出優異的治療效果。該納米遞送系統整合了Ⅰ型光化學機制、NIR-II分子成像與避免ABC現象的多重功能，實現了可重復且精確的腫瘤治療，為推動光動力療法提供一種新思路。

  2026年3月9日，該工作以“Immune-Evasive NIR-II Nanoplatforms for Repeatable Photodynamic Therapy”為題發表在J. Am. Chem. Soc.上。論文第一作者為高麗大學博士后丁啟航、山東大學博士后李夢琦和成都大學副教授梅凌。

圖1. KD1@HPEG 納米顆粒的分子設計及作用機制，通過鐵死亡機制實現可重復的光動力治療。

  研究團隊設計合成了光敏劑KD1，通過引入剛性供電子取代基4-嗎啉苯甲醛，實現顯著的軌道重構。該分子顯著促進型I型ROS生成（以超氧陰離子為主，單線態氧為輔），并且有效抑制非輻射衰減，最大限度降低光熱泄漏，其光熱轉換效率僅34.2%，遠低于同類衍生物，避免了非特異性組織損傷（圖2）。利用ZIF-8模板法，可以將KD1有效包封進靶向PEG納米顆粒中，并保持其良好的光熱效果（圖3）。

圖2. 六種硫代吡咯離子衍生物的（a）分子結構、（b）紫外-可見吸收光譜以及（c）808 nm激光下的發射光譜。（d）通過DPBF溶血評估KD1的光動力活性。（e）標準化DPBF 衰減曲線。（f）DHR123檢測O2^?–的生成。（g）SOCG 檢測¹O₂生成。（h）近紅外II區下KD1的光穩定性。（i）808 nm激光下的（i）光熱加熱曲線和（i）圖像。

圖3. （a）利用ZIF-8模板制備KD1@PEG和KD1@HPEG納米顆粒的示意圖。KD1@PEG和KD1@HPEG 納米顆粒的（b）ZIF-8 圖像和（c）去除ZIF-8后的TEM圖像。（d）KD1-PEG、KD1@PEG和KD1@HPEG納米顆粒的Zeta電位和（e）紫外-可見吸收光譜。（f）10 mM GSH中KD1的釋放曲線。納米顆粒（g）在PBS中的粒徑分布曲線和（h）在PBS中30天內的尺寸分布。（i）在880 nm激光照射下KD1@HPEG和ICG 的熒光穩定性比較。

  體外實驗證實，KD1@HPEG NPs被腫瘤細胞攝取后，在激光照射下可大量生成I型 ROS，通過線粒體功能障礙與GPX4調控的鐵死亡雙通路誘導腫瘤細胞凋亡：ROS破壞線粒體膜電位引發線粒體死亡，同時消耗細胞內GSH、下調GPX4表達，導致脂質過氧化大量累積，最終實現腫瘤細胞的高效殺傷（圖4）。

圖4. （a）細胞內活性氧生成的圖像。（b、e）JC-1染色圖像及線粒體膜電位的定量分析。（c、f）C11-BODIPY檢測脂質過氧化（LPO）的水平。（d）與（a）相關的活性氧強度的定量分析。（g、i）蛋白質印跡和熒光定量顯示GPX4 的下調。（h）KD1@HPEG+激光組處理后細胞的TEM圖像。（j）細胞活死檢測結果。

  該納米遞送系統，在多次注射后能夠避免產生抗PEG抗體（IgM和IgG）水平的顯著提升，并且在腫瘤部位保持良好的NIR-II成像效果，證明了其避免ABC效應的能力，為可重復光動力治療提供了有力保障（圖5）。

圖5. （a）納米顆粒注射后3、6 和12 h后荷瘤小鼠的NIR-II成像定量統計。（b）多次給藥的治療方案。（c）RAW264.7和（d）4T1細胞對KD1@PEG和KD1@HPEG納米顆粒的攝取。（注射KD1@PEG和KD1@HPEG納米顆粒后，小鼠體內（e）IgM和（f）IgG水平。（g）多次注射后的小鼠體內的（g）NIR-II熒光強度圖像和（h）定量統計。

  上述研究工作得到國家自然科學基金的資助和支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c21383