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  感染引起的口腔炎癥會(huì)破壞牙髓和牙周組織，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致牙齒脫落，其發(fā)展與炎癥因子參與的局部炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。因此，能否及早發(fā)現(xiàn)炎癥并及時(shí)干預(yù)，往往決定了是否會(huì)出現(xiàn)不可逆的組織損傷，這也使炎癥因子逐漸成為牙科診斷和病情監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。然而，在實(shí)際臨床中，牙科炎癥的診斷和預(yù)后評(píng)估仍缺乏客觀、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生多依賴患者主訴、常規(guī)檢查結(jié)果以及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，這種方式主觀性較強(qiáng)，難以準(zhǔn)確反映炎癥的真實(shí)程度，容易出現(xiàn)誤判，從而導(dǎo)致治療不足或過(guò)度治療。雖然酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法能夠提供較為可靠的定量結(jié)果，但操作流程復(fù)雜、耗時(shí)較長(zhǎng)，難以滿足牙科臨床對(duì)快速?zèng)Q策的實(shí)際需求。因此，極需發(fā)展能夠在牙椅旁快速反映炎癥狀態(tài)的檢測(cè)手段，以更好地服務(wù)臨床診療。

  針對(duì)這一臨床需求，生物傳感器通過(guò)將體內(nèi)的生物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為可視化的電信號(hào)，在疾病診斷和健康監(jiān)測(cè)中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。然而，將其真正應(yīng)用于口腔內(nèi)部仍存在不少現(xiàn)實(shí)難題。首先，牙周組織和牙髓滲出液中炎癥因子的含量通常極低，對(duì)傳感器的靈敏度要求非常高；其次，為了準(zhǔn)確反映局部炎癥狀況，傳感器需要直接貼附在病變組織或其附近，但口腔內(nèi)頻繁的咀嚼、吞咽和說(shuō)話等活動(dòng)，容易造成傳感器移位、變形，進(jìn)而影響信號(hào)的穩(wěn)定性甚至導(dǎo)致檢測(cè)失敗。此外，口腔液體成分復(fù)雜，非靶向生物分子容易在傳感界面聚集，干擾靶標(biāo)識(shí)別過(guò)程，從而降低檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

  針對(duì)上述問(wèn)題，密歇根州立大學(xué)機(jī)械工程系林少挺課題組，聯(lián)合德克薩斯農(nóng)工大學(xué)土木與環(huán)境工程系吳承霖課題組，以及密歇根大學(xué)（安娜堡）牙科學(xué)院 Hajime Sasaki 教授開(kāi)展了相關(guān)研究。

  2026年1月16日在《Science Advances》上發(fā)表研究論文 “Tissue-adhesive Hydrogel–MXene Biosensor for In Situ Intraoral TNF-α Detection”，報(bào)道了一種可用于口腔內(nèi)原位檢測(cè)炎癥生物標(biāo)志物 TNF-α 的組織黏附型生物傳感平臺(tái)。該傳感器能夠穩(wěn)定貼附于口腔組織表面，在復(fù)雜口腔環(huán)境中實(shí)現(xiàn)對(duì) TNF-α 的靈敏檢測(cè)，為口腔炎癥相關(guān)疾病的實(shí)時(shí)診斷與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提供了新的技術(shù)方案。

  針對(duì)口腔環(huán)境中生物標(biāo)志物含量低、體液成分復(fù)雜以及組織持續(xù)運(yùn)動(dòng)等現(xiàn)實(shí)難題，研究團(tuán)隊(duì)將石墨烯/MXene 傳感探針、具有良好組織黏附性的水凝膠貼片以及選擇性滲透水凝膠膜進(jìn)行整合，構(gòu)建了一種組織黏附水凝膠–MXene（TAHM）原位生物傳感器(圖1)。該設(shè)計(jì)使傳感器能夠穩(wěn)定貼附在口腔組織表面，同時(shí)有效減少?gòu)?fù)雜口腔體液對(duì)檢測(cè)信號(hào)的干擾，從而顯著提升了傳感過(guò)程的穩(wěn)定性和可靠性。

圖1. TAHM 生物傳感器的介紹。(a)主觀醫(yī)療判斷或繁瑣實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)流程的示意圖。 (b) TAHM 生物傳感器的使用場(chǎng)景：黏附于口腔內(nèi)壁，用于原位炎癥因子檢測(cè)。 (c) TAHM 生物傳感器各組成部分的示意圖。 (d) 皮膚黏附水凝膠貼片, (e) 基于石墨烯/MXene 的傳感探針,和 (f)選擇性滲透水凝膠膜的示意圖。

  通過(guò)在石墨烯/MXene 場(chǎng)效晶體管表面固定 TNF-α 適配體，TAHM 生物傳感器實(shí)現(xiàn)了對(duì) TNF-α 的特異性識(shí)別，僅在目標(biāo)分子存在時(shí)產(chǎn)生響應(yīng)檢測(cè)限可低至 18.2 fg/mL。在口腔環(huán)境中常見(jiàn)的其他非靶向生物標(biāo)志物，包括鏈球菌（Sm）、另一種炎癥因子(IL-6)以及唾液淀粉酶(sAA)的干擾下，傳感器均未出現(xiàn)明顯信號(hào)變化，表明其具有較高的檢測(cè)準(zhǔn)確性和良好的抗干擾能力(圖2)。 雖然該傳感器對(duì) TNF-α 具有很高的識(shí)別特異性，但在實(shí)際檢測(cè)中，一旦樣品中含有較多雜質(zhì)，非靶向生物分子仍容易附著在傳感區(qū)域表面，阻礙目標(biāo)分子與傳感器的接觸，會(huì)明顯影響檢測(cè)結(jié)果的可靠性。針對(duì)這一問(wèn)題，我們?cè)趥鞲衅鞅砻嬉肓艘粚舆x擇性滲透水凝膠膜，利用尺寸篩分效應(yīng)，使目標(biāo)生物標(biāo)志物能夠順利通過(guò)，同時(shí)將體積較大的干擾分子阻擋在外。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該水凝膠膜可以有效阻止鏈球菌的滲透。在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，未使用水凝膠膜時(shí)，純 TNF-α 溶液與含鏈球菌的混合溶液之間的檢測(cè)結(jié)果相差高達(dá) 80.4%；而引入水凝膠膜后，這一差異顯著降低至約7 %。上述結(jié)果表明，選擇性滲透水凝膠膜能夠顯著減少非特異性干擾，從而提升檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)性(圖3)。最后，針對(duì)口腔組織頻繁運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的干擾信號(hào)問(wèn)題，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種柔性、可拉伸的皮膚黏附水凝膠貼片。該貼片不僅能夠在濕潤(rùn)的口腔環(huán)境中將器件穩(wěn)定貼附于組織表面，還可借助其良好的可拉伸性分散和緩沖由口腔組織運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的外部應(yīng)力。在不同應(yīng)變幅度和加載速率條件下，傳感信號(hào)的波動(dòng)始終控制在0.5 %以內(nèi)，且僅在檢測(cè)到 TNF-α 時(shí)才出現(xiàn)明顯變化，表明該系統(tǒng)具有優(yōu)異的機(jī)械穩(wěn)定性和對(duì)動(dòng)態(tài)環(huán)境的適應(yīng)能力，能夠滿足口腔這一復(fù)雜、持續(xù)運(yùn)動(dòng)場(chǎng)景下的應(yīng)用需求(圖4)。

圖2. 基于石墨烯/MXene場(chǎng)效應(yīng)晶體管的 TNF-α 檢測(cè)。 (a) 場(chǎng)效應(yīng)晶體管工作原理和(b) TNF-α 適配體 (VR11) 的適配體功能化示的示意圖。(c) 不同濃度 TNF-α 條件下的 Dirac 點(diǎn)位移檢測(cè)結(jié)果。 (d) ΔV位移隨 TNF-α 濃度變化的定量關(guān)系圖。 (f) ΔV 位移對(duì)不同非靶標(biāo)生物標(biāo)志物的響應(yīng)結(jié)果，包括變形鏈球菌 (Sm)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6) 及唾液淀粉酶(sAA)。

圖3. 選擇性水凝膠滲透膜 (SPH) 的分子篩分性能。(a) 未引入 SPH 時(shí)的檢測(cè)狀態(tài)示意圖：靶標(biāo)生物標(biāo)志物與非靶標(biāo)生物分子同時(shí)吸附于傳感貼片表面，產(chǎn)生生物污染 (biofouling)，從而影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。 (b) 引入 SPH 后的檢測(cè)狀態(tài)示意圖：SPH 有效阻隔非靶標(biāo)生物分子，僅允許靶標(biāo)生物標(biāo)志物滲透并富集至傳感貼片表面，從而提高檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)性。 (c) 有無(wú) SPH 條件下變形鏈球菌 (Sm) 檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比，表明 SPH 能夠有效阻隔變形鏈球菌的干擾。 (d) 無(wú) SPH 條件下，在純 TNF-α 溶液與混合變形鏈球菌的 TNF-α 溶液中，ΔV位移隨 TNF-α 濃度變化的對(duì)比結(jié)果，檢測(cè)信號(hào)出現(xiàn) 80.4% 的偏移。 (e) 有 SPH 條件下，在純 TNF-α 溶液與混合變形鏈球菌的 TNF-α 溶液中，ΔV位移隨 TNF-α 濃度變化的對(duì)比結(jié)果，檢測(cè)信號(hào)偏移降低至 7%。

圖4. TAHM 生物傳感器的應(yīng)變不敏感特性。(a) 傳感貼片附著于可拉伸生物黏附水凝膠上的示意圖及其有限元分析結(jié)果：分別計(jì)算傳感貼片(Point 1)、傳感貼片鄰近區(qū)域水凝膠 (Point 2) 以及遠(yuǎn)端水凝膠區(qū)域 (Point 3) 在拉伸條件下的應(yīng)力分布及其隨拉伸率變化的應(yīng)力響應(yīng)(b)。(c) 在不同拉伸率條件下有無(wú) TNF-α 時(shí)的檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，表明信號(hào)變化主要來(lái)源于 TNF-α 濃度變化。

  進(jìn)一步通過(guò)系統(tǒng)性的體外、離體及在體實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了該傳感器在真實(shí)口腔環(huán)境中的可行性和實(shí)用性(圖5)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TAHM 生物傳感器能夠在生理?xiàng)l件復(fù)雜、動(dòng)態(tài)變化顯著的口腔環(huán)境中，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定而準(zhǔn)確的原位生物標(biāo)志物檢測(cè)。該研究不僅展示了原位口腔生物傳感技術(shù)在實(shí)時(shí)炎癥監(jiān)測(cè)和疾病早期診斷中的應(yīng)用潛力，也為面向臨床的即時(shí)檢測(cè)平臺(tái)開(kāi)發(fā)及口腔精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供了重要的技術(shù)基礎(chǔ)。

圖5. TAHM 生物傳感器的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。(a) TAHM 生物傳感器應(yīng)用于麻醉天竺鼠口腔內(nèi)進(jìn)行 TNF-α 檢測(cè)的實(shí)物照片。 (b) TAHM 生物傳感器的實(shí)物照片。 (c) 組織黏附水凝膠貼附于豬牙齦表面的實(shí)物照片。 (d) TAHM 生物傳感器在麻醉天竺鼠口腔內(nèi)進(jìn)行 TNF-α 檢測(cè)時(shí)獲得的實(shí)時(shí)信號(hào)數(shù)據(jù)。 (e) 取自麻醉天竺鼠口腔分泌物的離體檢測(cè)結(jié)果，對(duì)比了有無(wú)SPH條件下的信號(hào)變化。

展望

  未來(lái)，本研究將通過(guò)進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，對(duì)組織黏附水凝膠–MXene（TAHM）生物傳感器在真實(shí)口腔診療場(chǎng)景中的診斷性能和長(zhǎng)期穩(wěn)定性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，并推動(dòng)其與便攜式讀出設(shè)備的集成，以實(shí)現(xiàn)面向?qū)嶋H應(yīng)用的即時(shí)檢測(cè)系統(tǒng)。同時(shí)，通過(guò)進(jìn)一步拓展傳感界面的功能化設(shè)計(jì)，探索對(duì)多種炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物的原位、連續(xù)監(jiān)測(cè)能力。依托其在濕潤(rùn)、動(dòng)態(tài)生物界面上的穩(wěn)定貼附特性和良好檢測(cè)選擇性，該平臺(tái)有望應(yīng)用于更廣泛的原位生物傳感和個(gè)性化醫(yī)療場(chǎng)景。

  論文第一作者為密歇根州立大學(xué)博士候選人黃梓鴻和德克薩斯農(nóng)工大學(xué)博士生劉惟佳，兩人對(duì)本研究貢獻(xiàn)相同。其他作者包括密歇根州立大學(xué)的馬捷、程義杰、盧瑞昊、劉心悅，德克薩斯農(nóng)工大學(xué)的李焦麗、Kent J. Koster、Jeffrey D. Cirillo，以及密歇根大學(xué)（安娜堡）的 Hajime Sasaki。

  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady9180