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  隨著真菌耐藥性日益增強，經典單一藥物治療方案療效往往不足甚至失敗。具有協同效果的兩種藥物組合具有比單一藥物更高療效，尤其在耐藥性和難治性感染治療中表現出強大的潛力。盡管如此，真菌系統性感染，尤其是真菌腦膜炎，臨床上依然顯示高死亡率。主要是由于抗真菌藥物協同組合本身非常有限，更重要的是，兩種藥物不同的藥代動力學和體內分布導致難以在體內感染部位實現體外的協同效果。因此急需實現體內協同治療耐藥真菌感染的有效策略。

  在本研究中，劉潤輝課題組提出了一種“基于宿主防御肽模擬物組裝體的協同共遞送”策略，用于實現兩種抗真菌劑體內協同抗耐藥真菌感染治療。在該策略中，設計合成了一種具有優異抗真菌活性的宿主防御肽模擬物組裝體作為一種抗耐藥真菌活性分子，與另一種抗真菌藥物兩性霉素B（AmB）協同抗真菌，該組裝體遞送AmB的體系（AmBmicelles）實現了在最優協同比例下兩種抗真菌劑體內同時空分布。該策略顯著降低了AmB的體內毒性并且拓寬了AmB的治療窗口。除此之外，該協同共遞送組合表現出優異的病原體靶向能力，有效提高了藥物利用率。在小鼠的真菌系統感染和腦膜炎感染模型中，AmBmicelles表現出優異的治療效果，顯著高于AmBisome和氟胞嘧啶聯合治療的臨床感染治療金標準。該宿主防御肽模擬物組裝體的藥物協同共遞送策略為臨床藥物組合治療提供了新途徑。

  2026年1月2日，該研究成果以“Effective combinatorial antifungal therapy using a host defense peptide mimic that self-assembles into delivery micelles”為題發表在Nature Biotechnology上（Nat Biotechnol 2025, DOI: 10.1038/s41587-025-02930-3）。

  劉潤輝教授課題組在前期研究中，提出并證實能夠以生物安全性優異的聚噁唑啉（多肽主鏈上酰胺鍵轉移至側鏈）模擬天然多肽，實現了基于聚噁唑啉骨架的功能性多肽模擬，發現了體內外高效抗耐藥細菌和耐藥真菌的聚噁唑啉活性分子（Nat. Microbiol. 2024, 9, 1325, ESI高被引；Sci. Transl. Med. 2025, 17, eadl4870, 正封面；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412，VIP論文，ESI高被引；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200778，VIP論文；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 25753，JACS Spotlight）。在本研究中，具有優異抗真菌活性的聚噁唑啉用于與AmB協同抗真菌，并且穩定組裝成納米膠束用于遞送AmB。實現了最優協同比例下，兩種抗真菌劑在體內的同時間、空間遞送。相比于臨床感染治療金標準的AmBisome納米粒子和氟胞嘧啶聯用，該協同共遞送體系具有更優異的體內治療效果（圖一）。

圖1：目前的臨床的策略和我們治療真菌感染的策略。

  本研究首先通過2-噁唑啉單體共聚合成了不同親/疏水比例的HDP模擬聚噁唑啉分子庫，并探究了一系列聚噁唑啉的抗真菌活性、哺乳動物細胞以及血紅細胞毒性以及與AmB的協同效果。其中疏水性比例為70%的聚噁唑啉為最優選聚合物，具有最佳的抗真菌活性、細胞毒性和協同效果。由該聚合物組裝形成的納米膠束同樣對多種真菌具有優異抗真菌活性，并且與AmB對多種真菌保持協同抗真菌作用（FICI=0.19-0.5）（圖2）。

圖2：聚（2-噁唑啉）和膠束的合成、體外抗真菌活性和協同抗真菌活性研究。

  熒光共聚焦顯微鏡圖像結果顯示，聚合物膠束作用后的真菌細胞膜顯示出明顯的不連續，表明細胞膜被破壞，因此聚合物膠束通過破壞真菌細胞膜與AmB協同抗真菌。除此之外，聚合物膠束具有很強的細胞壁擾動作用，這種擾動增強了解聚后的聚合物和AmB穿透真菌細胞壁，膠束存在下，細胞內AmB的濃度達到原來的8倍。并且該聚合物膠束具有優異的病原體靶向能力，在哺乳動物細胞和真菌細胞的混合液中， AmBisome的脂質體廣泛分布于哺乳動物細胞內，相比之下，聚合物膠束大量聚集于真菌細胞表面。

圖3：聚合物膠束與AmB的協同抗真菌機制以及聚合物膠束的病原體靶向作用。

  隨后對包載了AmB的膠束（AmBmicelles）的體內毒性進行了測試，結果表明，膠束的包載將AmB的最大耐受劑量由1 mg/kg提高到6 mg/kg。連續四天單次注射后，AmB在1 mg/kg的濃度下表現出顯著的肝腎毒性，而膠束包載的AmB在4mg/kg濃度下，沒有明顯的肝腎毒性。在真菌的系統感染實驗中，膠束將AmB的有效治療窗口由原來的0.65-0.75 mg/kg拓展至0.1-4 mg/kg。并且相同的治療濃度下，AmBmicelles組的治療效果顯著優于AmB組，表現出優異的體內治療效果。

圖4：膠束包載AmB的生物相容性和體內治療效果。

  文章中進一步研究了AmBmicelles在真菌性腦膜炎中的治療效果，在60天的長時間觀察中，AmBmicelles組小鼠100%存活，相比之下，目前臨床金標準（AmBisome和氟胞嘧啶的組合）治療組，在40天內全部死亡。除此之外，AmBmicelles組顯著降低了小鼠的大腦中的真菌負荷超過4個log值，治療效果顯著優于AmBisome和氟胞嘧啶的組合治療組。在小鼠的其他5個重要器官，包括心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟中，AmBmicelles組都未能檢測到真菌。考慮到現實中腦膜炎治療常出現的確診較晚的延期治療情況，文章中進一步建立了延遲治療模型，在此模型中，即使提高金標準中AmBisome的治療濃度，小鼠依然在60天內全部死亡，相比之下，AmBmicelles組依然實現小鼠60天內的100%存活，并且有效降低大腦中真菌負荷超過4個log。以上結果均表明AmBmicelles具有優異的真菌腦膜炎治療效果，有望用于解決真菌腦膜炎感染難題。

圖5：AmBmicelles在真菌性腦膜炎中的治療效果

  華東理工大學材料科學與工程學院博士生劉龍強和周敏副研究員是該論文的第一作者，劉潤輝教授是論文的通訊作者。

  論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41587-025-02930-3