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  細(xì)胞膜是維持生命活動的第一道屏障，它負(fù)責(zé)保護(hù)細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并實現(xiàn)代謝底物與信號分子的選擇性交換。然而，多項研究發(fā)現(xiàn)，在壞死性凋亡、焦亡等多種程序性細(xì)胞死亡中，細(xì)胞膜破裂是決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵事件。因此，主動、選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞膜破裂，已成為一種能夠繞開復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)、直接摧毀腫瘤細(xì)胞的新興治療策略，同時該策略還能顯著提升多種小分子和大分子藥物的進(jìn)入效率。與此同時，具有高效催化能力的酶類正成為腫瘤治療中備受關(guān)注的工具，其可以通過選擇性地降解細(xì)胞代謝底物、合成雙氧水等細(xì)胞毒性物質(zhì)等途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長。

  在此背景下，蘇州大學(xué)馮良珠教授和劉莊教授團(tuán)隊提出一種結(jié)合“主動破膜 + 氧化應(yīng)激放大”的酶觸腫瘤消融新策略：即利用磷脂酶（PLA1）作為“分子打孔器”來選擇性降解細(xì)胞膜中的磷脂分子，在破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的同時釋放溶血磷脂、膽固醇、多不飽和脂肪酸，后者在膽固醇氧化酶（COD）或脂肪氧化酶（LOX）的催化下可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛屑?xì)胞毒性的雙氧水或紙質(zhì)自由基；同時該策略還能促進(jìn)胞內(nèi)分子釋放、提高胞外分子的入胞效率，協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞。進(jìn)一步地，利用殼聚糖（CS）/甘油磷酸鹽(GP)形成的溫敏型水凝膠作為PLA1和COD的局部遞送載體，可以高效抑制皮下瘤的生長，同時還能作為一種新型的可注射催化栓塞材料，通過經(jīng)動脈給藥后高效抑制大鼠原位肝癌的生長。

  2025年11月30日，相關(guān)工作以“Thermo-Responsive Catalytic Hydrogel Enables Oncolytic Enzyme Therapy Through Cascading Plasma Membrane Rupture and Oxidative Stress Amplification”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials。

  首先，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一種可注射的溫敏CS-GP水凝膠，可在37°C下迅速由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，滿足體內(nèi)快速成膠的需求。水凝膠呈多孔結(jié)構(gòu)，并在腫瘤偏酸環(huán)境中釋放更緩慢，有利于PLA1、COD、LOX等酶類在局部的穩(wěn)定滯留。更重要的是，水凝膠能夠良好保持酶活，PLA1與COD 在其中仍可高效協(xié)同，將癌細(xì)胞膜來源膽固醇轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性H?O?。整體而言，該溫敏水凝膠兼具良好成膠特性、可控釋放與穩(wěn)定酶活，是構(gòu)建局部酶促抗腫瘤治療平臺的理想載體（圖1）。

圖1.CS-GP水凝膠的合成與特性表征

  為了觀察膜通透性的變化，研究者首先使用臺盼藍(lán)和碘化丙啶（PI）對細(xì)胞進(jìn)行染色。隨著PLA1濃度與作用時間增加，CT26細(xì)胞逐漸被染色，表明細(xì)胞膜受損，染料可以順利跨過受損的細(xì)胞膜。不僅如此，PLA1還促進(jìn)大分子的進(jìn)入。研究團(tuán)隊以Cy5.5標(biāo)記的牛血清白蛋白作為模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PLA1處理的細(xì)胞出現(xiàn)更強(qiáng)的紅色熒光。即使阻斷內(nèi)吞作用后，大分子仍呈現(xiàn)一定程度的進(jìn)入，證明PLA1打開了細(xì)胞膜本身的“物理通道”。同時，表達(dá)mCherry熒光蛋白的細(xì)胞在PLA1作用下細(xì)胞內(nèi)部的紅色蛋白質(zhì)逐漸減少；同時，細(xì)胞外LDH（乳酸脫氫酶）水平升高，表明細(xì)胞內(nèi)容物的泄漏。綜合這些結(jié)果，PLA1能夠主動破壞癌細(xì)胞的質(zhì)膜屏障，使細(xì)胞變得“千瘡百孔”，既讓藥物和大分子輕松進(jìn)入，也讓內(nèi)部物質(zhì)不斷泄漏（圖2）。

圖2.PLA1介導(dǎo)的細(xì)胞膜破裂增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性：促進(jìn)外源分子進(jìn)入和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放

  在驗證了PLA1的破膜能力后，研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了其在增強(qiáng)抗癌療效方面的潛力。以膽固醇氧化酶（COD）為例，PLA1破壞癌細(xì)胞膜后，使膜內(nèi)膽固醇充分暴露，從而顯著提升COD的作用效率。聯(lián)合處理的CT26細(xì)胞表現(xiàn)出膽固醇含量降低，并產(chǎn)生過氧化氫（H?O?）誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終顯著提升細(xì)胞殺傷效果。類似地，PLA1還能促進(jìn)脂肪氧化酶（LOX）作用于多不飽和脂肪酸，提高脂質(zhì)過氧化水平，顯著增強(qiáng)LOX的殺傷能力。綜上，PLA1通過破膜釋放膽固醇和多不飽和脂肪酸等底物，為COD、LOX等氧化酶放大氧化應(yīng)激提供條件，從而顯著增強(qiáng)抗癌療效（圖3）。

圖3. PLA1提高體外治療蛋白的抗腫瘤效果

  體內(nèi)療效評估表明，PLA1-COD水凝膠組合在CT26小鼠腫瘤模型中實現(xiàn)了最顯著的腫瘤生長抑制，抑制率高達(dá)66.3%。此外，PLA1同樣增強(qiáng)了LOX的抗腫瘤效果。綜合結(jié)果表明，PLA1不僅在體外提升酶促治療效能，在體內(nèi)同樣能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤的高效精準(zhǔn)殺傷，為多酶協(xié)同腫瘤治療提供了有力材料策略（圖4）。

圖4. PLA1-COD/LOX水凝膠組合在體內(nèi)增強(qiáng)抗腫瘤效果

  經(jīng)導(dǎo)管動脈腫瘤栓塞（TAOE）是中晚期肝癌常用的微創(chuàng)治療方法，但現(xiàn)有的栓塞劑往往存在栓塞效果不持久、藥物釋放不理想的問題。為此，本研究利用溫敏CS-GP水凝膠搭載PLA1和COD酶對，構(gòu)建了一種既能長期阻斷血流，又能在局部釋放酶的“催化型”栓塞材料。在兔耳動脈和腎動脈模型中，該水凝膠表現(xiàn)出顯著的血管阻塞能力和持續(xù)性栓塞效果，相比傳統(tǒng)的脂肪碘油，血流灌注長期降低，組織出現(xiàn)明顯凝固壞死，顯示其作為栓塞劑的優(yōu)勢。在大鼠原位N1S1肝癌模型中，PLA1-COD嵌入 CS-GP水凝膠展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤能力，其抑瘤效果與臨床使用的 DOX-脂肪碘油乳劑相當(dāng)。總體而言，PLA1-COD嵌入CS-GP水凝膠不僅具備優(yōu)異的栓塞效果和抗腫瘤能力，同時也顯示出良好的安全性和可臨床轉(zhuǎn)化潛力，為肝癌的精準(zhǔn)介入治療提供了全新的材料化策略（圖5）。

圖5. 體內(nèi)動脈栓塞以及TAE治療效果。

  總之，本研究利用PLA1主動破壞癌細(xì)胞膜，釋放膽固醇和多不飽和脂肪酸，為COD和LOX放大氧化應(yīng)激提供底物，同時改善蛋白藥物等大分子攝取。在溫敏 CS-GP水凝膠輔助下，PLA1-COD/LOX酶對不僅顯著抑制腫瘤生長，還具備催化栓塞能力和良好生物相容性，為局部腫瘤治療提供了一種簡潔高效的酶促抗癌策略，展示了良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202524124