氮雜累積烯烴是一類具有高反應活性的親電性中間體，其獨特的電子結構和化學性質使其能夠通過進一步串聯反應轉化為多種含氮有機物，為合成復雜結構的功能分子提供了多樣化的反應路徑，在有機合成和高分子合成領域均具有重要的研究價值。大連理工大學鄭楠課題組近期基于氮雜累積烯烴中間體的原位構建及聚合轉化開展了系統性研究，提出了銅催化活化以炔丙基碳酸酯為代表的C3前體，串聯與疊氮試劑的環加成、脫氮氣重排等過程原位構建氮雜聯三烯的策略，并進一步實現了中間體在構建以及轉化中的區域、立體選擇性調控，多樣性導向地制備了多種結構豐富的聚合物。
近日，鄭楠課題組報道了一種通過活化1,3-共軛烯炔類C5前體（炔基烯丙酯）構建乙烯基氮雜累積三烯中間體的策略，高效合成了具有優異全E-選擇性的(E, E, E)-二烯基磺酰脒聚合物。
2025年10月30日，在Nat. Commun 期刊上發表了題為“Vinyl-aza-[3]cumulene intermediates induced polymerization for accessing E-dienyl poly(sulfonylamidines) towards pH-responsive drug delivery”的研究論文（Nat. Commun. 2025, 16, 9588）。大連理工大學宋汪澤課題組參與了此項工作，并基于此工作提出通過調控1,3-共軛烯炔類C5前體的ε-位遠程消除過程進一步實現對產物的立體選擇性控制，高選擇性制備了(E, Z, E)-二烯基磺酰脒結構（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c04129）。
圖1. 研究背景與實驗設計
受銅催化的炔基烯丙酯的遠程消除和選擇性取代反應的啟發，通過分子編輯策略使用氮取代銅，可以將乙烯基亞丙二烯基銅中間體很好地轉化為乙烯基氮雜累積三烯中間體，從而實現了炔基烯丙酯的α-位親核反應，以高產率和高選擇性得到具有優異全E-選擇性的(E, E, E)-二烯基磺酰脒。基于這種炔基烯丙基酯、磺酰基疊氮和胺的多組分反應（MCR）的結果，課題組開發出新型多組分聚合反應（MCP），順利將炔基烯丙酯直接轉化為含有明確立體構型的E-二烯基側鏈的聚（二烯基-N-磺酰脒），分子量（Mn）高達26700 g/mol的。此外，聚（二烯基-N-磺酰基脒）通常表現出良好的溶解性、熱穩定性、化學穩定性，和化學可降解性。所有聚合物都能在水中自組裝成帶負電荷的納米顆粒（NPs），而聚合物P1的zeta電位結果顯示聚（二烯基-N-磺酰基脒）展現出兩性離子性質，并且其電位隨pH值的升高而顯著降低。基于這些獨特的性質，這些聚合物可用于包載阿霉素（DOX）等藥物，得到具有優異載藥量（loading 45.1%）的DOX-NPs。DOX-NPs的體外釋放實驗表明其具有顯著的pH響應特性。
首先選取炔基烯丙基五氟苯酯、N-甲基苯胺和對甲苯磺酰疊氮（TsN?）作為小分子模板反應底物，經過對反應條件的優化確定小分子模板反應的條件：CuBr為催化劑，DIPEA為堿，MeCN為溶劑室溫下反應4小時，能夠以90%的產率，E:Z > 95:5的立體選擇性得到(E, E, E)-二烯基磺酰脒產物3a，且無其他區域異構體或立體異構體產生。通過二維核磁共振氫譜確定產物3a中烯烴部分的立體化學構型，此外，通過X射線單晶衍射也證實3b的烯烴構型為全反式結構。（圖2）
該反應可能的機理如下：一價銅催化劑首先與末端炔烴1b發生反應生成π-配合物中間體int-1，在DIPEA作用下發生去質子化，轉化為炔銅中間體int-2。int-2上的五氟苯酯迅速離去實現ε-位的遠程消除，形成關鍵的乙烯基亞丙二烯基銅中間體int-3，同時存在互變異構體int-4和int-5，它們與TsN?反應形成中間體int-6或int-7。隨后發生開環重排，得到關鍵的乙烯基氮雜累積三烯Ⅰ中間體。由于空間位阻等因素，理論計算（DFT）結果表明E-構型產物的過渡態能壘比Z-構型低4.5 kcal/mol。因此，Ⅰ可被親核試劑立體選擇性捕獲，得到(E, E, E)-二烯基磺酰脒產物。
圖2. 小分子模板反應與反應機理
在模板反應基礎上，通過使用雙疊氮與雙胺單體，將高活性的乙烯基-氮雜累積三烯用于多組分聚合反應構建帶有反式二烯基側鏈的聚磺酰脒。聚合反應的最優條件為：CHCl3為反應溶劑，炔基烯丙酯、雙磺酰基疊氮和雙胺的比例為2.5:1:1，單體濃度為0.5 M，催化劑為CuBr，DIPEA做堿，室溫反應16小時。
圖3. 炔烯丙基酯、雙疊氮化物和雙胺的多組分聚合反應
為了確定所制備聚合物的化學結構，對P1進行了1H NMR、13C NMR以及MALDI-TOF MS表征。將單體（1a、4a和5a）與P1的氫譜進行比較（圖4A），可以觀察到在P1中，1a中δ 3.31 ppm處的末端炔烴峰和4a中δ 3.58 ppm處的活潑氫消失，同時出現了烯基質子的新峰（δ 5.96、6.05 ppm），證明發生聚合反應。隨著5a轉化為P1，疊氮單體芐基質子峰從5.21 ppm移至5.16 ppm。通過對比單體與P1的碳譜（圖4B），可以觀察到在P1的碳譜中既找不到1a的末端炔烴碳峰（δ 79.0、82.0 ppm），也找不到與離去基團相關的特征峰（δ 82.7、157.7 ppm）。在P1中，大約δ 24.7-65.2 ppm處可以觀察到來自單體4a和5a的酯基和烷基碳的信號，同時在δ 165.4 ppm處出現了一個新的C=N鍵峰。上述證據表明三種單體1a/4a/5a成功參與了MCP反應。此外，在MALDI-TOF圖上觀察到一系列間隔為1165.6 Da的離子峰，這與聚合物P1重復單元的理論分子量一致（圖4C）。
圖4. 聚合物的結構表征
為了進一步豐富聚合物種類，對炔基烯丙酯、雙胺、雙醇/酚和雙疊氮化物等各類單體進行篩選（圖5）。除了模型聚合物P1之外，炔基烯丙酯的R1位置可以兼容吸電子或給電子芳基以及萘基等，以81-94%的產率得到數均分子量（Mn）為19100-21100 g/mol的聚二烯基脒P2-P4。由于P5的溶解性較差，降低單體濃度為0.1 M時，以94%的產率得到Mn為14200 g/mol的P5。對于雙胺單體，使用具有較短烷基鏈的二芳基胺時，以85-92%的產率得到產物P6和P7，且Mn為22800-26700 g/mol。然而，當使用二烷基胺時，P8的產率和Mn明顯降低。對于雙疊氮單體，當使用芳基醚連接的雙磺酰疊氮時，P9-P11的Mn和產率均有所降低。值得注意的是，當使用雙伯胺作為單體時，能夠通過MCP反應得到具有N-H基團的聚磺酰脒P12，產率為70%，分子量為16400 g/mol。當使用雙醇或雙酚代替雙胺時，均能使MCP反應順利進行，得到聚亞胺酸酯P13-P14。然而，所得亞胺酸酯類聚合物在其主鏈的烯烴結構中存在較低的E/Z選擇性。
圖5. 合成的聚合物庫
為了驗證聚合物的熱穩定性，對代表性的聚合物（P1、P2、P9和P10）進行了熱重分析（TGA）測試。所有測試的聚合物都具有較高的分解溫度（Td5%為258.8-273.9 °C），表明其具有良好的熱穩定性（圖 6A）。差示掃描量熱法（DSC）分析顯示，P1-P2和P9-P10的玻璃化轉變溫度（Tg）在56.2至96.8 °C之間（圖 6B）。由于存在剛性主鏈，P9的Tg最高。相比之下，帶有醚基鏈的P10和帶有酯基鏈的P1的Tg有所降低。通過比較P1和P2，可以清楚地看到，聚合物中含有更多的芳環會導致Tg顯著升高。
為了進一步研究該聚合物的化學穩定性，在不同的化學環境（包括 HCl、K2CO3和H2O2）中對P1進行了穩定性驗證實驗（圖6C）。P1在酸性或氧化條件下通常保持穩定，然而，聚合物會在65 ℃的DMSO/MeOH（1:1）的堿性條件下會發生降解，可能由于磺酰脒基團的水解反應實現（圖6D）。36小時后，GPC難以檢測出聚合物信號，并通過柱層析分離得到二烯酰胺類小分子產物。
圖6. 聚合物的熱穩定性和化學穩定性
具有二烯基-N-磺酰脒結構的聚合物有典型的兩性離子特征。如圖7A所示，在DMSO/H2O = 1:9的中性pH條件下，所有聚合物都帶有負電荷，這主要是由于N-磺酰脒與OH?之間形成了氫鍵，以及磺酰脒自身的酸性所決定的。所有聚合物都能在水溶液中自組裝成納米顆粒，通過動態光散射（DLS）測定其粒徑為75.6-156.2 nm。經過甲醇或三氟乙酸（TFA）處理后，觀察到P1的zeta電位有所升高（圖 7B）。在14.9 ppm TFA條件下，P1的zeta 電位升高至-2.3 mV（圖 7B）。這表明聚合物納米顆粒與OH-之間存在氫鍵相互作用。在pH = 4時，P1的zeta電位趨近于0，呈現出兩性離子特性（圖 7C）。此外，P1的負電位隨著pH的升高而顯著降低，在pH = 11.9時，zeta電位達到-75.2 mV（圖 7C）。這是由于在堿存在的情況下，聚（二烯基磺酰脒）中的磺酰脒結構轉變為帶負電荷的磺酰胺。通過檢測氫譜中6.4-6.6 ppm處的烯烴氫信號明確證實了這一點（圖 7D，右）。進一步提高pH值，zeta 電位不再降低，并且觀察到有沉淀產生，這可能是由聚合物水解引起的。
隨后，利用帶負電荷的P1通過靜電作用和疏水作用對陽離子藥物進行包封。選擇阿霉素（DOX）作為模型疏水藥物，它有帶正電荷的基團（伯胺基團），可與P1上的負電荷相互作用。通過DOX與P1共沉淀制備了負載DOX的納米顆粒（DOX-NPs），DOX-NPs的尺寸增大至197.2 nm。如圖7E 所示，DOX-NPs 顯示出高藥物負載量（DLC，15.5 - 45.1%）和高藥物負載效率（DLE，90.2-92.7%）。P1的藥物負載性能在很大程度上由于聚合物與藥物分子的靜電相互作用，這種相互作用可以穩定聚合物-藥物復合物，消除藥物聚集，從而實現聚合物的高藥物負載率。
P1在弱酸酸性條件下可以發生電位翻轉（圖 7C），由于靜電作用減弱，這可能導致藥物納米顆粒解離以實現藥物釋放。如圖7F所示，測試DOX-NPs-1在不同pH條件下的藥物釋放情況，所有納米顆粒在最初2小時內都出現了明顯的爆發釋放現象。值得注意的是，pH值對DOX從DOX-NPs-1中的釋放速率有顯著影響。在72小時內，pH 5.0和pH 6.0條件下，超過80%的DOX從DOX-NPs-1中釋放出來，而在相同時間內，在pH 7.4和pH 8.0條件下，分別只有33%和21%的DOX釋放出來，這表明DOX的釋放具有pH敏感性。這一結果可能因為在低pH環境下脒基被質子化，DOX與聚合物之間的靜電相互作用減弱，以及在酸性pH環境下DOX親水性增加也會加速其釋放。
圖7. 聚合自組裝和載藥研究
綜上所述，本研究報道了一種新型乙烯基氮雜累積三烯中間體的構建方法，并將其應用于多組分聚合，得到具有(E, E, E)-立體選擇性的聚（二烯基-N-磺酰脒）。通過銅催化炔基烯丙酯的遠程消除以及與疊氮化物的串聯環加成脫氮氣反應是原位生成乙烯基氮雜累積三烯中間體的關鍵步驟。得到的聚二烯基脒不僅具有良好的熱穩定性和化學穩定性，還能完全水解為二烯基酰胺以實現聚合物降解。此外，該聚合物在中性pH下帶有負電位，在pH = 4時發生電位翻轉，能在水中自組裝成兩性離子納米顆粒。聚合物可以通過靜電作用和疏水作用負載阿霉素制備了阿霉素納米粒（DOX-NPs），具有優異的藥物包封性能。體外釋放實驗表明，DOX-NPs具有優異的pH響應性，在pH = 5-6條件下，72小時內可釋放超過80%的DOX。因此，該論文提出了高區域選擇性和立體選擇性合成聚脒的新方法，實現了含脒類結構的聚合物材料庫的結構和功能多樣性。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65320-y
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