銅是生命活動所必需的微量元素，在能量代謝、氧運輸和信號轉導等生理過程中發揮著重要作用。其顯著的氧化還原活性使其成為多種酶催化中心的組成部分，同時也是誘導銅死亡這一新型細胞死亡方式的關鍵誘導因子。近年來，銅基藥物在腫瘤治療領域展現出巨大的潛力。然而，目前研究主要集中于小分子銅配合物，盡管這些配合物雖然具有優異的抗腫瘤活性，但普遍存在穩定性差、腫瘤靶向性不足及毒副作用大等問題，限制了其臨床應用。此外，銅離子與配體（如硫醇）相互作用機制尚未完全明確，仍存在諸多爭議。
近日，四川大學高分子科學與工程學院丁明明教授團隊聯合華西醫院薛建新教授團隊以“Copper-Driven Allosteric and Self-Encapsulating Polymers for Tumor-Specific Fluorescence Imaging and Dual-Enzymatic Cancer Therapy”為題在Advanced Materials上報道了一種由銅離子驅動兩親性聚半胱氨酸構象有序轉變（β折疊→α螺旋）實現自封裝、腫瘤特異性成像和雙酶活性用于抗腫瘤免疫治療。四川大學博士研究生彭川和張剛為論文第一作者，丁明明教授和薛建新教授為論文的通訊作者。
圖1. 雙酶復合物的制備過程及抗腫瘤免疫應答示意圖
作者合成了聚巰基高分子PSH，通過銅離子配位和奪取實驗實現了熒光的可逆開關。系統研究表明，PSH與銅離子的配位比例為3:1，且該配位過程伴隨氧化還原反應的發生。更為關鍵的是，作者進一步提出了PSH與銅離子的配位反應方程，借助該方程首次系統闡明了二者間的配位相互作用機制，有效解決了當前文獻中關于該作用過程的部分爭議。
圖2. 銅離子調控的熒光、構象和配位-氧化機制
PSH + x Cu2+ → x PS-Cu+-PS + 0.5x PS-S + (1-3x) PSH + 3x H+ (x ≤ 1/3, anaerobic; or x ≤ 1/15, aerobic; pH 7.4)
（方程一）
PSH + x Cu2+ + 0.25x O2 → 0.25x PS-Cu2+-PS + 0.75x PS-Cu+-PS + 0.5x PS-S + (1-3x) PSH + 0.25x O2·- + 3x H+ (1/15 < x ≤ 1/3, aerobic; pH 7.4)
（方程二）
此外，該聚合物在銅離子的作用下從β折疊轉變為更具膜活性的α螺旋構象，并伴隨著自交聯封裝行為。這一轉變顯著提高了納米載體的穩定性以及腫瘤滲透性能。作者以姜黃素（Cur）作為藥物模型，發現配位銅離子后的聚合物（PSCu）載藥量提升了45倍。同時，PSH與Cur之間能夠發生F?rster共振能量轉移（FRET），從而實現了在谷胱甘肽（GSH）環境下Cur釋放過程的實時示蹤。此外，作者還證實PSCu具備類過氧化物酶（POD）和類谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的雙酶活性，為其后續發揮抗腫瘤功能奠定了關鍵基礎。
圖3. 載藥釋藥與類酶活性研究
作者通過體外細胞實驗證實了PSCu不僅具備對腫瘤細胞的特異性熒光成像能力，且能夠特異性地誘導腫瘤細胞發生鐵死亡、銅死亡及免疫原性細胞死亡（ICD）的三重死亡效應。
圖4. 體外腫瘤特異性熒光成像與免疫殺傷
作者通過建立抗腫瘤動物模型，系統驗證了PSCu在體內的功能特性。研究結果表明，PSCu不僅能在體內實現腫瘤部位的特異性富集與熒光成像，還在該過程中展現出優異的抗腫瘤免疫治療效果。
這一研究不僅為理解大分子與金屬離子的相互作用機制提供了新的見解，還為疾病的診斷和治療提供了一種智能的仿生納米平臺，具有重要的臨床轉化潛力。
圖5. 體內腫瘤特異性成像及抗腫瘤免疫治療
該研究工作得到了國家自然科學基金委、四川省科技廳、先進高分子全國重點實驗室和中央高；究蒲袠I務費專項資金項目資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202505829
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