三維（3D）細胞培養的發展推動了類器官模型的建立，使其更接近體內組織的結構與功能。其中，人誘導多能干細胞（hiPSCs）衍生的肝類器官因具備分化多種細胞類型并保留遺傳背景而成為研究熱點。功能性肝類器官需要在肝細胞與膽管細胞的比例及分布上接近生理狀態，但目前在分化調控和基質選擇上仍存在挑戰。合成水凝膠因其成分可控、可調性強，正逐步成為替代動物來源基質的新方向。
2025年8月19日，柏林自由大學馬楠（Nan Ma）教授，Rainer Haag教授以及楊易安（Yi-an Yang）博士后團隊在國際知名期刊Advanced Functional Materials上發表了題為“Tunable Synthetic Hydrogel Modulates Hepatic Lineage Specification of Human Liver Organoid”的研究論文。柏林自由大學博士生王磊（Lei Wang）為第一作者，Lasse Riediger為共同第一作者。
本研究利用樹枝狀聚甘油-雙環壬炔（dPG-BCN）與聚(N-異丙基丙烯酰胺)-共-聚乙二醇疊氮（pNIPAAm-co-PEG-N3）構建的合成水凝膠，實現了人源肝類器官在無異種成分環境中的成功誘導。通過調節水凝膠的力學性質（如彈性模量與黏彈性），能夠有效調控肝類器官的生長與發育（圖1）。
圖1. 水凝膠力學性質影響hiPSC來源肝類器官的發育
此外，在合成水凝膠中，即使在無環狀RGD肽（cRGD）的條件下，也能夠成功形成由hiPSC所誘導的肝類器官，并表達白蛋白（ALB）和CYP3A4等功能性蛋白。更重要的是，肝類器官在有無RGD條件下表現出不同的譜系分化傾向：在無RGD時更偏向肝細胞命運，而在有RGD時則主要分化為膽管細胞（圖2）。
圖2. RGD調控水凝膠體系中肝類器官的譜系分化
在整個機械調控肝類器官命運的過程中，該作用主要通過整合素-轉化生長因子β信號通路（integrin–TGF-β signaling pathway）實現，其中TGF-β在調控肝類器官譜系分化中發揮了決定性作用（圖3）。
圖3. RGD通過integrin–TGF-β信號通路調控肝類器官譜系分化
這項研究為肝臟疾病的機制研究、個體化藥物篩選及再生醫學應用提供了新的策略，并具有重要的臨床意義和潛在的商業價值。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202508430
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