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  隨著糖尿病的發病率持續上升，糖尿病創面的患病率不斷上升，其中糖尿病足潰瘍的5年死亡率約為50%，甚至高于癌癥死亡率。糖尿病創面常伴有微生物感染、活性氧（ROS）積累、出血和滲出液管理不善，導致其愈合困難。創面敷料具有治療方案簡單、可減輕患者疼痛和經濟負擔等優點被廣泛用于臨床治療的研究，然而傳統敷料不足以調節感染性糖尿病創面的復雜病理生理微環境，且臨床使用過量抗生素會加劇細菌耐藥性的發生，進一步增加治療的難度。針對以上挑戰，亟需設計兼具良好抗菌效果、抗氧化、快速止血和滲出液清除能力的多功能創面敷料，對感染性糖尿病創面治療具有重要意義。

  劉潤輝教授課題組長期從事模擬多肽的高分子材料研究，致力于解決因耐藥菌感染導致的各種疾病難題。在前期的研究中，劉潤輝教授課題組提出從抗菌機理角度設計用于治療耐藥菌感染的β-氨基酸聚合物的策略，通過以打破多肽聚合物的手性改變多肽聚合物抗菌機理為設計思路，發現了具有廣譜高效抗耐藥菌活性、不易產生耐藥性和良好生物安全性的多肽聚合物βLys₅₀HG₅₀ (Sci. Adv. 9, eabn0771 (2023); DOI : 10.1126/sciadv.abn0771)。

圖1. 用于糖尿病創面愈合潛在應用的多功能性水凝膠薄膜敷料設計策略示意圖。

  本研究通過使用廣泛應用于組織工程領域的四臂聚乙二醇（4-arm-PEG）和單寧酸（TA）設計了一種可噴涂-蒸發制備的動態交聯水凝膠薄膜敷料，通過負載β-氨基酸聚合物制備了具有高效抗菌活性、抗氧化、止血和滲出液清除能力的水凝膠薄膜敷料（圖1）。4-arm-PEG的氨基和醛基之間的希夫堿動態化學鍵以及TA和PEG鏈之間的氫鍵相互作用構建了水凝膠敷料的雙網絡結構，賦予其良好的組織粘附和機械性能；βLys₅₀HG₅₀的摻入賦予水凝膠敷料廣譜高效抗耐藥菌活性；TA作為FDA批準的天然多酚賦予水凝膠敷料良好活性氧清除能力。在感染性糖尿病創面模型中，該敷料能高效清除創面組織中的活性氧積累和滲出液，并降低創面組織中的細菌負荷和提高創面愈合率，其治療效果甚至優于臨床治療指南創面敷料Prontosan (B. Braun)。此外，該敷料可以通過良好的創面粘附和快速液體吸收能力，在肝臟急性出血模型中實現15秒內快速止血，有效減少傷口出血量，優于臨床使用的止血海綿Merocel (Medtronic)，并在治療完成后可按需室溫下無痛移除。本研究為促進感染性糖尿病創面的愈合和臨床管理提供了一種極具潛力的治療選擇。

  2025年7月21日，該研究成果以“Facile fabrication of antioxidative and antibacterial hydrogel films to accelerate infected diabetic wound healing”為題發表在Bioactive Materials (Bioact. Mater. 2025, 53, 386-403; DOI : 10.1016/j.bioactmat.2025.07.026)。

圖2.水凝膠薄膜敷料的的基本性能表征（機械性能，組織粘附性，穩定性和吸水溶脹性）。

  本研究首先通過4-arm-PEG的氨基和醛基之間的希夫堿動態化學鍵以及TA和PEG鏈之間的氫鍵相互作用構建了水凝膠薄膜敷料的雙網絡結構，賦予其良好的組織粘附和機械性能。制備的水凝膠薄膜便于儲存和剪裁以適用于不規則幾何形狀的創面，且在溶脹前后表現出良好的光學透明度。該薄膜敷料可吸收超過自身重量1200%的液體，并在多種生理pH條件下保持較好的穩定性，緩慢降解（圖2）。

圖3. 負載β-氨基酸聚合物（βLys₅₀HG₅₀）水凝膠薄膜敷料（PG-TA-P）的微觀結構和敷料中的βLys₅₀HG₅₀釋放及生物安全性分析。

  為了使水凝膠薄膜敷料具備抗菌性能，本研究引入了劉潤輝教授課題組在前期的研究中發現的具有廣譜高效抗耐藥菌活性、不易產生耐藥性和良好生物安全性的β-氨基酸聚合物βLys₅₀HG₅₀，構建了負載β-氨基酸聚合物的水凝膠薄膜敷料PG-TA-P。掃描電子顯微鏡結果表明吸水溶脹前薄膜敷料表面呈現出納米級空腔的隕石坑狀微觀結構，在溶脹斷裂面呈現均勻分布的交聯網絡形貌（支持信息），有利于氨基酸聚合物快速擴散和交換和其抗菌性能；能譜表征表明βLys₅₀HG₅₀在薄膜中的均勻分布；X射線光電子能譜也證實了動態席夫堿交聯的形成和βLys₅₀HG₅₀的成功負載。此外，水凝膠薄膜敷料中的βLys₅₀HG₅₀表現出酸性條件下觸發的緩慢釋放（圖3）。

圖4.PG-TA-P水凝膠薄膜的體外抗菌性能。

  得益于β-氨基酸聚合物βLys₅₀HG₅₀具有高效廣譜的抗菌活性，PG-TA-P水凝膠薄膜敷料對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和大腸桿菌（E. coli）具有良好的體外抗菌效果。細菌的活死染色結果表明，PG-TA-P幾乎完全殺死了環境中的細菌；定量菌落計數結果表明，與PBS對照組相比，PG-TA-P處理后的MRSA數量減少了4.75個log值，E. coli減少5.13個log值。此外，掃描電子顯微鏡圖像顯示，經PG-TA-P水凝膠薄膜處理后，MRSA和E. coli的細菌細胞膜發生嚴重收縮和破壞（圖4）。

圖5. 水凝膠薄膜的抗氧化能力

  進一步對PG-TA-P水凝膠薄膜的抗氧化性能進行研究，結果表明，PG-TA-P均可有效清除ROS自由基如2,2-二苯基-1-三硝基肼自由基（DPPH）和羥基自由基，清除率分別高達92.89 ± 2.08 %和92.28%±3.42%。細胞活性氧清除實驗結果表明，脂多糖（LPS）刺激顯著增加了巨噬細胞胞內的ROS水平，而PG-TA-P可顯著清除巨噬細胞ROS。過氧化氫損傷的成纖維細胞遷移實驗結果表明，PG-TA-P可有效抑制過氧化氫對細胞造成的氧化損傷，促進細胞遷移。活體熒光成像系統和激光掃描共聚焦顯微鏡的活性氧成像結果表明，與生理鹽水和Prontosan (B. Braun)相比，PG-TA-P在治療后24小時后顯著降低創面組織中的ROS水平（圖5）。以上結果表明，PG-TA-P可有效清除體內/體外的ROS，進一步有效阻止ROS在巨噬細胞炎癥信號傳導中的關鍵作用，有利于創面的愈合。

圖6. 水凝膠薄膜PG-TA-P的體內的止血性能。

  PG-TA-P水凝膠薄膜在肝臟急性出血模型中展現出良好的止血能力，未治療的對照組出現嚴重出血，出血量高達482.27 ± 25.83 mg。PG-TA-P治療顯著減少了出血量，僅為84.48 ± 6.79 mg，遠小于商業止血海綿Merocel的出血量229.63 ± 18.78 mg；PG-TA-P還實現了15秒內快速止血，優于臨床使用的止血海綿Merocel (Medtronic)。凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原水平（FIB）等凝血重要參數表明PG-TA-P能夠同時激活內源性和外源性凝血途徑，促進凝血。此外PG-TA-P水凝膠薄膜不僅在外力作用下表現出良好的組織粘附性能，而且在止血完成后可按需室溫下從肝臟創面中無痛移除（圖6）。

圖7. 評估PG-TA-P水凝膠膜治療小鼠感染性糖尿病創面的潛力。

  PG-TA-P水凝膠薄膜敷料在小鼠感染性糖尿病創面模型中展現出出色的體內治療效果。與生理鹽水相比，使用PG-TA-P治療后顯著降低了創面中MRSA負荷（減少了3.8個log值），優于臨床使用的創面凝膠Prontosan（減少3.2 log CFU）；革蘭氏染色結果表明，PG-TA-P處理和Prontosan治療后創面中的MRSA負荷顯著降低，表明PG-TA-P可以高效清除創面中的細菌感染。在治療9天后，PG-TA-P顯著促進了創面的愈合，愈合率達到90.65 ± 1.51%，明顯高于生理鹽水對照（66.60 ± 7.80%）和臨床使用的創面凝膠Prontosan（79.46 ± 5.15%）。組織學分析表明，PG-TA-P治療后的創面組織中具有更厚的肉芽組織和更多的膠原沉積，并實現了創面組織的完整再上皮化（圖7）。這些結果表明，PG-TA-P通過增強再上皮化、肉芽組織形成和ECM再生，顯著加速了感染的糖尿病創面愈合。

圖8. 免疫組化染色評估創面愈合過程中的炎癥反應。

  通過免疫組化染色對不同治療組的創面炎癥反應進行了評估。與生理鹽水治療相比，PG-TA-P治療后的創面組織中的白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）具有更低的表達水平；而作為組織再生和新生血管形成的關鍵生物標志物，PG-TA-P治療后的創面組織中α-SMA表達水平高于Prontosan和生理鹽水組。這些結果表明，PG-TA-P水凝膠薄膜敷料在小鼠感染性糖尿病創面治療中具有減輕炎癥負荷、促進成纖維細胞再生以促進膠原沉積和細胞外基質重塑、促進新血管形成的性能，可加速感染性糖尿病創面愈合。

  華東理工大學材料科學與工程學院博士生張昊東是該論文的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授、河北醫科大學第三醫院陳偉教授和中國海洋大學于良民教授是論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X25003196.