膨體聚四氟乙烯（e-PTFE）憑借其優異的生物惰性而被廣泛用于血管替代物、外科補片、假體等醫用植入物的制造。在手術中，這些e-PTFE植入物需要在目標組織處固定以實現相應功能。現有的固定方法主要依賴針線縫合、螺旋錨釘或金屬骨架支撐等侵入性錨定手段，存在操作耗時、體液滲漏及組織損傷等缺陷。
近日，西安交通大學盧同慶教授團隊與西京醫院雷偉教授團隊合作提出了一種基于水凝膠生物黏附界面的e-PTFE植入物粘接固定策略。一般情況下，e-PTFE材料因具有非極性且穩定的分子結構而高度疏水及生化惰性，難以在其表面形成粘接。研究團隊利用e-PTFE的孔隙特性，提出一種冷凍誘導微觀機械互鎖的界面粘接方法，在該疏水材料表面構建高含水的生物黏附水凝膠界面層。該水凝膠層與e-PTFE的結合界面十分強韌（界面粘接能＞300 J/m2），將水凝膠層剝離需要破壞界面微觀互鎖結構，從而引發基體大范圍的能量耗散（圖1B）。與此同時，該水凝膠層能夠選擇性涂覆于e-PTFE薄膜的單側表面，使得水凝膠/e-PTFE薄膜表現出Janus特性（圖1C）。通過這種水凝膠界面層的設計，能夠實現e-PTFE醫用植入物在目標組織上的即時、牢固、無損固定（操作時間<10秒，組織界面粘接能>200 J/m2）（圖1D）。
圖1. 基于水凝膠生物黏附界面的e-PTFE植入物粘接固定。
冷凍誘導微觀機械互鎖方法用于制備水凝膠界面層
e-PTFE是一種具有微米級孔隙（0.2-30 μm）的薄膜材料。由于其高度疏水性，水凝膠前驅體溶液通常無法浸潤微孔。本研究利用水結冰時的體積膨脹效應作為驅動力，將水凝膠分子鏈擠入微孔。實驗選取了聚乙烯醇（PVA），一種典型的具有冷凍成膠特性的高分子為基礎來構建水凝膠界面層。在低溫環境下，PVA 水溶液中的水將發生液固相變，導致體積膨脹。冰晶的生長以及封閉裝置內壓力的增加，迫使 PVA 分子鏈相互靠近，同時將其擠入 e-PTFE 的疏水微孔中。相鄰的 PVA分子鏈間形成氫鍵結晶而發生交聯。當溫度恢復至室溫時，被擠入的PVA分子鏈無法回彈，而是與微孔形成了永久性的微觀機械互鎖結構（圖2A）。由此，界面連接和水凝膠基體可得到同步強化，從而獲得優異的界面粘接性能。SEM圖像證實，界面區域形成了致密的微觀結構，通過元素能譜掃描進一步觀察到了來自 e-PTFE 多孔骨架的氟元素，這表明水凝膠網絡與 e-PTFE 之間具有很高的互鎖程度（圖2B）。剝離測試測得水凝膠層與 e-PTFE 之間的粘接能可達 320 J/m2（圖2C）。
圖2. 通過冷凍誘導微觀機械互鎖作用在e-PTFE膜表面制備水凝膠界面層
為了賦予水凝膠界面層以生物黏附特性，進一步采用雙網絡設計，在PVA初級網絡中互穿了一層具有組織黏附官能團的次級高分子網絡。本研究參考了一種氫鍵和共價鍵相結合的方法，選擇了丙烯酰化甘氨酸衍生物單體[N-丙烯酰基-2-甘氨酸（ACG）]和丙烯酸 N-羥基琥珀酰亞胺酯（AAc-NHS）共聚形成次級網絡 PACG-NHS。具有該水凝膠界面層的e-PTFE膜（BIe-PTFE）通過10 秒按壓即可與組織強粘接，在與多種活體組織，如豬動脈、皮膚、胃和肌肉的粘接測試中，其粘接能范圍在 70 至 220 J/m2。
圖3. 通過雙網絡設計實現水凝膠界面層的生物黏附性能
基于水凝膠界面層的e-PTFE植入物粘接固定
為了展示這種固定方法的潛在優勢，首先采用體外模型進行了原理驗證。豬動脈被選作代表性的測試組織，因為它是體內承受最極端力學環境的組織之一。通過裝置在離體豬動脈中模擬動脈循環的脈沖頻率和壓力。對于一個5毫米直徑的缺損，如采用BIe-PTFE進行修補，通過將其按壓到缺損處10秒鐘即可完成封閉，且能夠在PBS 溶液的浸泡中穩定承受血壓超 24小時（圖4A）。而采用傳統e-PTFE縫合修補，縫線部位則易發生漏液（圖4B）。在覆膜支架植入模型中，當采用BIe-PTFE作為覆膜時，支架通過與動脈內表面形成強粘接而固定，可在 120 mmHg血壓下保持覆蓋動脈缺損超24小時（圖4C）。而采用傳統e-PTFE作為覆膜時，支架易在血流沖刷下滑移（圖4D）。使用 BIe-PTFE可降低支架的過膨脹率，從而可能減少對血管的不良影響。
圖4. BIe-PTFE用于醫療植入物粘接固定方面的潛在優勢
進一步在臨床環境中將 BIe-PTFE 用作手術補片，用于修復兔子的腹壁缺陷。對于一個 20 毫米直徑的兔腹壁缺損，通過將BIe-PTFE在缺損部位按壓 10 秒可實現牢固固定和緊密密封（圖5A）。作為對照，采用縫線將e-PTFE 固定在缺損部位則需要超過 10 分鐘的操作時間，且密封效果取決于個人經驗（圖5E）。術后7天重新打開手術部位觀察，可發現BIe-PTFE 治療組的組織分層清晰，無明顯組織黏連（圖5B）；而e-PTFE治療組發生了較嚴重的組織黏連（圖5F）。組織學分析表明，相比于水凝膠界面層，縫線穿刺在周圍組織中引起了更嚴重的炎癥反應和過度纖維化，從而引發了術后黏連（圖5CDGH）。
圖5. BIe-PTFE在兔腹壁缺損修復中的應用
該研究成果以“Instant and secure fixation of e-PTFE medical implants in surgery by designing a bioadhesive interface”為題發表于國際知名期刊Science Advances。西安交通大學副教授高揚為論文第一作者，第四軍醫大學西京醫院張揚副教授，西安交通大學教授盧同慶為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金（12172274，82172393）的資助與支持。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw3845
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