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  潰瘍性結腸炎（UC）作為一種慢性、易復發的腸道疾病，因無法治愈，被稱為“綠色癌癥”。傳統治療方法，如氨基水楊酸、皮質類固醇等，雖能一定程度上緩解癥狀，但存在諸多局限，包括副作用顯著、高復發率以及難以根治等問題。而新興的活菌療法（LBT）雖然為UC治療帶來了新希望，卻又面臨細菌在胃腸道存活率低、難以長期定植以及治療目標不明確等挑戰。利用功能元件對生物體進行外源調控從而強化其結構和功能是一種新興的生物體智能強化策略。前期，朱偉教授課題組圍繞這一策略開展了大量研究工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e20240611; Adv. Sci. 2024, 11, 2305126；ACS Nano 2022, 16, 2164-2175；Nat. Commun. 2022, 13（1）, 6265；Adv. Funct. Mater., 2021, 31(10): 2005935；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17, 6305；ACS Nano 2020, 14, 7, 7847–7859等）。然而由于缺乏明確定義的治療靶點，LBT的發展和臨床應用仍然受到阻礙，這削弱了治療效果的特異性和穩健性，并繼續阻礙其發展和應用。此外，當前LBT研究主要通過調節菌群組成（促進有益菌、抑制有害菌）來實現從“不健康”到“健康”狀態的轉變。相較于廣泛調節，靶向調控特定腸道細菌（旨在重建或優化腸道微生態平衡）為解決疾病機制提供了更精準的途徑。盡管相關研究有限，但靶向消除UC相關病原體及對菌群進行動態、精確調控，有望提升治療相關性和有效性，對改善患者臨床癥狀及生活質量意義重大。

  為此，朱偉教授團隊創新性地提出了一種基因與化學協同工程化益生菌的策略，用于精準調節腸道菌群，推動LBT在UC治療領域的技術發展和臨床轉化。該策略巧妙結合基因工程與化學改性，使益生菌搖身一變成為能在腸道內長期定植并持續發揮作用的“超級細胞工廠”和“特洛伊木馬”戰士，使其在腸道中高效調節腸道菌群和炎癥反應，有望為UC治療帶來新突破。具體而言，該研究旨在驗證兩項核心創新概念：（1）利用外源強化策略增強口服細菌的功效；（2）通過基因工程實現更高效的腸道菌群調控。作者選擇大腸桿菌 Nissle 1917（EcN）作為模型菌株，運用生物和化學工具對其進行兩項關鍵改造，構建出 EcN::mcmA@P/O 菌株：（1）基因重編程以實現抗菌肽 MccM 的持續產生；（2）采用聚電解質復合涂層進行封裝。

圖1. 通過化學與合成生物學的協同作用增強益生菌治療UC 策略。a） EcN：：mcmA@P/O制備流程。b）化學修飾增強環境耐受性：可控的表面修飾強化工程菌外源功能，提升其在口服遞送中對胃腸道極端環境的適應性。C） 原位精準調控：工程菌原位合成抗菌肽動態、準確地調節腸道微生態，抑制炎癥反應。

雙重工程框架賦予工程化益生菌兩大優勢：

  1）外源強化顯著增強細菌耐受 — 利用氧化淀粉（OS）的物理屏障效應和聚乙烯亞胺（PEI）的親質子效應，通過靜電/氫鍵作用一步法開發出聚電解質復合涂層。聚電解質涂層并沒有改變EcN固有的生物學特性，但顯著增強了其耐受胃腸道極端環境的能力，從而提高了口服利用效率（圖2）。

圖2. ECN的化學工程.

  2）內源改造強化病原體拮抗和炎癥調節 — 益生菌的基因工程改造旨在殺菌劑的局部表達，增強藥物靶向性并最大限度地減少副作用，同時利用其天然能力定植腸道和調節免疫反應，以進一步提高治療效果。與 EcN 相比，EcN：：mcmA 表現出增強的免疫調節功能和抗菌活性（圖3）。

圖3. ECN 的基因工程。

  雙重改性解鎖“超級細胞工廠”“特洛伊木馬” 之力：（圖4）。 聚電解質涂層改性的 EcN::mcmA@P/O 可在胃腸道極端環境中穩定存在，化身 “超級細胞工廠”，持續原位生產殺菌劑 MccM 。MccM 通過“特洛伊木馬”機制作用于細菌外膜的 TonB 受體，破壞細胞膜完整性，致使細菌死亡。由于 UC 患者與健康對照者糞便微生物群的主要區別在于革蘭氏陰性（G?）細菌，而此類細菌細胞壁和外膜較薄，對MccM更為敏感。EcN::mcmA@P/O 具有卓越的菌群、免疫調節能力，mccM 的過表達強化了益生菌的菌群調節功效，聚電解質復合涂層則進一步放大了這一優勢。

  在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠UC模型中，EcN::mcmA@P/O的口服干預有效重塑了小鼠腸道菌群，顯著減輕炎癥反應并恢復微生態平衡。此外，該平臺的技術優勢不僅體現在療效上，其基因回路的模塊化設計便于替換抗菌劑，可適應不同物種特異性抗菌靶標，從而實現定制化治療應用。該研究為 UC 治療開辟了新的路徑，同時為未來基于工程益生菌的精準醫療提供了寶貴借鑒。

圖4. EcN::mcmA@P/O 對DSS誘導的小鼠UC的治療效果。

  以上相關成果以“Synergistic Genetic and Chemical Engineering of Probiotics for Enhanced Intestinal Microbiota Regulation and Ulcerative Colitis Treatment”為題發表于《Advanced Materials》上，該論文共同第一作者為華南理工大學生物科學與工程學院博士研究生江佳妮和馬毅副教授，通訊作者為華南理工大學生物科學與工程學院朱偉教授和中南林業科技大學林親錄教授、李江濤副教授。該研究得到了國家自然科學基金等項目支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202417050