在天然產(chǎn)物與合成化學(xué)領(lǐng)域，眾多新型復(fù)雜分子往往具有未知的立體化學(xué)構(gòu)型。單晶X射線衍射法（SCXRD）被認為是準確測定化合物絕對構(gòu)型的可靠且有效方法，在分子結(jié)構(gòu)鑒定中發(fā)揮著重要作用。然而，該方法的應(yīng)用前提是能夠獲得高質(zhì)量的單晶，這一過程往往面臨諸多挑戰(zhàn)。對于一些常溫下為油狀或結(jié)構(gòu)高度靈活的化合物，傳統(tǒng)結(jié)晶方法并不適用，通常只能得到油狀或有序性較差的固體。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家提出了多種新型結(jié)晶策略，包括熔融結(jié)晶技術(shù)（Chem. Eng. Res. Des., 2023, 190, 268-281）、微間距空氣升華結(jié)晶技術(shù)（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11592-11598; Chem. Mater., 2018, 30, 412-420）、微批次油下結(jié)晶技術(shù)（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）、封裝納米液滴結(jié)晶技術(shù)（Chem, 2020, 6, 1755-1765）、增強晶體生長技術(shù)（Nature, 2020, 579, 73-79）以及凝膠輔助結(jié)晶技術(shù)（Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2080-2088）等。盡管這些方法取得了顯著進展，但仍未能從根本上解決難結(jié)晶分子獲得高質(zhì)量單晶的難題。此外，這些方法普遍存在條件苛刻、操作復(fù)雜、成本高昂等缺點，在一定程度上限制了它們在實驗室內(nèi)的應(yīng)用。因此，開發(fā)新型高效、普適性強且易于操作的結(jié)晶方法，仍然是當前化學(xué)研究領(lǐng)域亟待解決的重要課題。盡管超分子化學(xué)領(lǐng)域的研究興趣日益增長，但鮮有研究系統(tǒng)性地總結(jié)在主客體化學(xué)背景下的共晶劑用于解析具有挑戰(zhàn)性的有機分子結(jié)構(gòu)的應(yīng)用。然而，近年來涌現(xiàn)出許多用于結(jié)構(gòu)解析的新型主體分子，例如氫鍵有機框架（HOFs）、磷酸化大環(huán)化合物等。這些主體分子展現(xiàn)出卓越的共結(jié)晶能力和封裝多種客體分子的顯著適應(yīng)性。
2025年4月初，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院王樂勇教授、林晨副教授團隊在國際化學(xué)權(quán)威期刊《Coordination Chemistry Reviews》上發(fā)表題為“Advances in crystallization chaperones based on a host-guest system for structural determination of difficult-to-crystallize molecules”的綜述論文。南京大學(xué)為獨立通訊單位，2021級博士生李恒為該論文第一作者，王樂勇教授和林晨副教授為該論文的通訊作者。
圖1 展示結(jié)晶伴侶研究主要進展的時間線。
綜述重點探討利用超分子主客體相互作用闡明客體分子結(jié)構(gòu)的結(jié)晶策略（圖1），主要內(nèi)容分為以下四個部分：
1、利用具有固有孔隙的金屬有機框架（MOFs）進行結(jié)構(gòu)識別研究，該研究包括利用MOFs的雙重能力，既能穩(wěn)定并解析瞬態(tài)反應(yīng)中間體，又能封裝小分子有機化合物（主要包括Makoto Fujita 提出的“第一代”結(jié)晶海綿法: Nature, 2013, 495, 461–466；以及“第二代”結(jié)晶海綿法: Nat. Chem., 2025, 17, 653–662.）
2、對自適應(yīng)孔道系統(tǒng)進行了詳細闡述，重點介紹了四芳基金剛烷（TAAs）及其如何實現(xiàn)動態(tài)腔體調(diào)節(jié)以適應(yīng)結(jié)構(gòu)高度靈活的客體分子，并強調(diào)氫鍵有機框架（HOFs）作為動態(tài)框架用于高精度的結(jié)構(gòu)闡明（Michael D. Ward et al. Nat. Commun., 2019, 10, 4477; Zhenguo Chi et al. Nat. Commun., 2019, 10, 3074; Zhenguo Chi et al. Chem, 2023, 9, 1241-1254）.
3、聚焦大環(huán)化合物作為結(jié)晶伴侶，展示具有完全鎖定構(gòu)象的磷酸化大環(huán)在分子結(jié)構(gòu)測定中優(yōu)異的共結(jié)晶能力（Leyong Wang et al. Nat. Commun., 2024, 15, 5315; Leyong Wang et al. Org. Chem. Front., 2024, 11, 6358-6366; Leyong Wang et al. Chem. Sci., 2023,14, 11402-11409），并隨后討論有機籠狀化合物作為能夠同時維持客體穩(wěn)定性的結(jié)晶基質(zhì)；
4、對新興的替代性超分子結(jié)晶輔助策略進行了概述，包括銀離子嵌入基質(zhì)（CrystEngComm, 2024, 26, 3088-3097; Dan Li et al. Chem, 2024, 10, 924-937）、具有剛性半開放空腔的分子夾（Feihe Huang et al. Org. Chem. Front., 2020, 7, 742-746），以及用于小分子快速結(jié)構(gòu)測定的實用多孔系統(tǒng)。
此綜述可為新型共晶體的開發(fā)和合理設(shè)計提供參考。上述所有方法均依賴于輔助分子框架實現(xiàn)分析物在固態(tài)下的長程結(jié)構(gòu)有序化，而非直接生成目標化合物的單晶。相較于傳統(tǒng)單晶生長方法，基于主客體相互作用的各類結(jié)晶伴侶在高品質(zhì)共晶制備中均展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。值得注意的是，這些結(jié)晶伴侶與水溶性有機鹽結(jié)晶策略如油下微批次（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）和封裝納米液滴結(jié)晶（Chem, 2020, 6, 1755-1765）形成互補，最終與SCXRD技術(shù)聯(lián)用實現(xiàn)共晶體結(jié)構(gòu)解析。在有機與超分子化學(xué)領(lǐng)域選擇性應(yīng)用這些結(jié)晶技術(shù)，將為突破小分子化合物現(xiàn)有結(jié)晶瓶頸提供重要機遇。尤為令人振奮的是，若未來能合理設(shè)計新型結(jié)晶伴侶實現(xiàn)多糖、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的結(jié)晶，將有望通過原子級結(jié)構(gòu)解析推動結(jié)構(gòu)生物學(xué)革命性發(fā)展。人工智能與機器學(xué)習(xí)的深度融合將通過自動化徹底革新結(jié)晶流程，可顯著提升單晶生長與結(jié)構(gòu)分析的效率及準確性。通過綜合運用多種技術(shù)手段，研究者可獲得對分子或材料結(jié)構(gòu)更全面的認知，為常規(guī)方法難以解析的樣品提供寶貴的結(jié)構(gòu)信息。
圖2 MOFs用于化學(xué)反應(yīng)中間體的捕捉和結(jié)構(gòu)鑒定
圖3 基于MOFs的晶體海綿法鑒定復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)
圖4 基于四芳基金剛烷結(jié)晶伴侶鑒定有機小分子結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型
圖5 基于胍基有機磺酸鹽的氫鍵有機框架（HOFs）用于分子結(jié)構(gòu)鑒定
圖6 磷酸化大環(huán)用于封裝氨基酸鹽酸鹽客體分子
圖7 磷酸化大環(huán)用于有機小分子結(jié)構(gòu)闡明
圖8 磷酸化大環(huán)F[3]A1-[P(O)Ph]3能夠精確識別苯甲腈片段，并對帶有苯甲腈片段的藥物分子進行結(jié)構(gòu)鑒定。
圖9 氟化的吡唑環(huán)三核銀配合物Ag3Pz3鑒定含氧天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型
圖10 基于甘脲衍生的分子夾用于油狀客體分子結(jié)構(gòu)鑒定
圖11 結(jié)晶有機籠用于封裝有機小分子
文章詳情：https://doi.org/10.1016/j.ccr.2025.216712
Coordin. Chem. Rev., 2025, 538, 216712.
Title：Advances in crystallization chaperones based on a host-guest system for structural determination of difficult-to-crystallize molecules.
Authors：Heng Li, Runnan Chen, Yun Lu, Juli Jiang, Chen Lin,* Leyong Wang *
DOI: 10.1016/j.ccr.2025.216712
下載：論文原文
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