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浙江大學周民團隊《Adv. Sci.》:吸入式納米粒子誘導細菌銅死亡用于感染性肺炎治療
2025-02-27  來源:高分子科技

  抗菌藥物耐藥性的不斷加劇以及細菌高致病性的存在,使得由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌(PAO1)引發的感染問題愈發復雜,且死亡率居高不下。細菌性肺炎因其較高的死亡率和發病率,被視為一個重要的公共衛生問題。肺部吸入是一種通過咽喉和支氣管進行藥物遞送的非侵入性方法。吸入療法能夠有效控制藥物在肺部的給藥劑量,并最大限度地減少全身副作用,在治療多種肺部疾病,如肺結核、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺部感染等方面具有巨大潛力。然而,在肺部給藥的情況下,藥物需要穿透包裹肺黏膜的黏液層才能實現吸收。


  銅作為對人體健康至關重要的微量元素,具有劑量依賴性的抗菌特性和細胞毒性,常被用于對抗多種微生物,包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和真菌。細胞內銅離子的異常積累會干擾三羧酸循環(TCA)中的脂酰化成分,最終引發蛋白質毒性應激和細胞死亡。然而,銅離子引起的重金屬毒性對肝臟和腎臟具有明顯的毒性作用,限制了其在全身給藥中的應用。因此,本研究旨在探究通過氣道給藥方式,銅基材料在治療急性細菌性肺炎方面的潛力。


  近日,浙江大學周民教授團隊在感染性急性肺損傷治療方面取得新進展,在國際知名學術期刊Advanced Science 期刊發表了題為:Mucous Permeable Nanoparticle for Inducing Cuproptosis-Like Death In Broad-Spectrum Bacteria for Nebulized Treatment of Acute Pneumonia 的研究論文。該研究開發了一種新型納米粒子Cu2O-BSO NPs用于治療急性肺炎,通過誘導細菌發生類似銅死亡(cuproptosis)來對抗廣譜細菌感染。


圖1. Cu2O-BSO用于急性肺炎的抗菌和治療示意圖


圖2.Cu?O - BSO NPs的肺部滯留和黏膜穿透能力


  小動物成像結果表明,Cu?O - BSO NPs在肺部的具有較高的滯留時間,能夠在肺部停留超過48 h。表明Cu?O - BSO NPs具有出色的肺部黏附性。人工黏液模型表明PEG顯著增強了黏膜穿透能力。使用transwell檢測穿透的銅離子含量,以量化黏膜穿透能力。與之前的結果相似,Cu?O - BSO NPs組有更多的銅離子穿透,表明其具有最強的黏膜穿透能力。結果顯示,Cu?O - BSO NPs在肺部表現出良好的滯留性和黏膜穿透性,為其在肺部感染治療中發揮作用奠定了基礎。


圖3. Cu?O-BSO NPs 導致MRSA銅死亡機制分析


  文章對Cu?O-BSO NPs 對 MRSA 的作用機制做了系列分析。類似銅死亡相關檢測結果表明Cu?O-BSO NPs 組有明顯的銅積累。類似銅死亡抑制實驗發現,乙二胺四乙酸(EDTA)作為二價離子螯合劑,可與 Cu (II) 等金屬離子形成絡合物抑制金屬依賴的酶促反應,被用作類似銅死亡的抑制劑。實驗表明 EDTA 能以濃度依賴的方式抑制 Cu?O-BSO NPs 的殺菌活性。本研究發現 Cu?O-BSO NPs 能同時抑制呼吸鏈復合物 I、II、III 和 IV 的活性,說明其能破壞細菌呼吸鏈功能。這些結果說明, Cu?O-BSO NPs 可能介導細菌類似銅死亡,表現為 ROS 產生增加、GSH 穩態破壞、脂質過氧化以及呼吸鏈抑制。


圖4. Cu?O-BSO NPs在急性肺炎動物模型中抗菌抗炎效果分析


  Cu?O-BSO NPs 在治療急性 MRSA 肺炎方面具有顯著的抗菌和抗炎效果,能夠保護小鼠肺部免受損傷,提升小鼠生存率和預后。具體通過對小鼠肺部損傷情況、中性粒細胞浸潤指標、炎癥相關蛋白指標、促炎細胞因子水平、小鼠生存情況及其他相關生理指標的檢測和分析,證實了 Cu?O-BSO NPs 在減輕肺組織損傷、減少炎癥反應、降低炎性細胞因子產生、提高生存率等方面的積極作用。


  然而,盡管本研究取得了一定成果,但仍存在一些局限性。例如,對于Cu?O-BSO NPs在長期治療過程中的潛在毒副作用尚未進行全面評估,且在實際臨床應用中的劑量精準調控以及與其他治療方法的聯合使用等方面,還需要進一步深入研究。未來的研究方向可圍繞這些問題展開。一方面,應深入開展毒理學研究,全面評估Cu?O-BSO NPs在不同劑量、不同治療周期下對機體各組織器官的潛在影響,以確保其臨床應用的安全性。另一方面,需進一步探索優化劑量方案,結合患者的具體病情、生理狀態等因素,實現精準給藥。同時,積極研究其與其他治療手段的協同作用,如與傳統抗生素或免疫治療方法相結合,以提高治療效果,為解決急性細菌性肺炎這一公共衛生難題提供更有效的策略。


  上述研究得到了國際自然科學基金、浙江省領軍創新創業團隊引進計劃等基金項目的大力支持。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1002/advs.202408580

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