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中山大學(xué)謝莊團隊 ACS Sensors綜述:女性激素居家與可穿戴監(jiān)測的新興技術(shù)及臨床前景
2025-01-24  來源:高分子科技

  類固醇激素,特別是黃體酮(P4)、雌二醇(E2)和睪酮(T)等,在女性生理過程中發(fā)揮著重要作用,不僅調(diào)節(jié)生育,同時也影響新陳代謝和心理健康。然而,類固醇激素的濃度極低,可達皮摩級(pM)以下。針對女性激素居家或便攜可穿戴監(jiān)測的難題,近日,中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院謝莊副教授、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院張麗梅博士(共同通訊作者)在ACS Sensors上發(fā)表“Toward At-Home and Wearable Monitoring of Female Hormones: Emerging Nanotechnologies and Clinical Prospects”的綜述,對最新超靈敏激素檢測技術(shù)進展及其臨床應(yīng)用前景進行了總結(jié)展望。這些技術(shù)的目標是滿足日常監(jiān)測女性激素波動的需求,尤其在居家健康管理和個性化生殖健康監(jiān)測等方面。


圖1(A)女性激素受下丘腦-垂體-卵巢的反饋回路調(diào)節(jié),可以通過分析生物體液(包括血液、唾液、汗液和尿液)來實現(xiàn)類固醇性激素的監(jiān)測。(B)月經(jīng)周期(左)和懷孕期間(右)的激素波動。(C)利用各種類固醇受體檢測和監(jiān)測女性激素的方法。(D)不同生物體液中的激素水平范圍以及不同受體的檢測限。


1. 用于超靈敏和即時激素檢測的光學(xué)方法


  通過視覺或光譜信號檢測激素有利于快速定性識別或定量分析,這在利用檢測試紙或包括智能手機在內(nèi)的便攜式光學(xué)儀器進行居家檢測上展示了巨大的潛力。最近通過比色法或熒光法以及表面等離子體共振(SPR)和表面增強拉曼光譜(SERS)進行的光學(xué)激素檢測方法在超低檢測限、便攜性或雙模式/多重檢測方面表現(xiàn)出了卓越的性能。圖2展示了結(jié)合抗體、適配體和無機納米粒子對識別單元和傳感器系統(tǒng)的合理設(shè)計,能夠?qū)崿F(xiàn)光學(xué)信號的大幅放大以及出色的選擇性。比如基于上轉(zhuǎn)換納米顆粒(UCNP)和適配體的發(fā)光開啟策略、結(jié)合SPR技術(shù)與微流體的競爭性免疫測定平臺、基于分體適配體的紙質(zhì)側(cè)向?qū)游霰壬ㄅcSERS雙模式傳感器的設(shè)計,以及通過SERS平臺檢測代謝物預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險的方案,這些方法實現(xiàn)了高靈敏的女性激素檢測,在POCT上展現(xiàn)了極大的應(yīng)用前景。


圖2(A)將UCNP與適配體相結(jié)合的基于智能手機的POCT示意圖,并通過便攜式980nm光源和智能手機讀數(shù)進行熒光檢測E2。(B)將SPR與微流體相結(jié)合的POCT設(shè)備的照片和示意圖,用于基于競爭性免疫測定T。(C-D)基于分體適配體的紙基側(cè)向?qū)游霰壬ê蚐ERS雙模式E2傳感器的示意圖以及檢測不同濃度E2的比色圖和SERS光譜。(E-F)4-巰基苯基硼酸功能化SERS平臺的示意圖,該平臺通過檢測尿液中的多種代謝物來預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險。


2. 用于超靈敏和即時激素檢測的電化學(xué)方法


  電化學(xué)傳感因其快速響應(yīng)、高靈敏度和簡便的小型化特性,成為快速測試和連續(xù)監(jiān)測復(fù)雜體液中激素的理想平臺。微/納米結(jié)構(gòu)電極不僅提供了巨大的表面積,還增強了局部質(zhì)量傳輸,結(jié)合常用的電化學(xué)技術(shù),如循環(huán)伏安法(CV)、差分脈沖伏安法(DPV)、電化學(xué)阻抗譜(EIS)和安培計(i-t)等,能夠產(chǎn)生可區(qū)分的電信號。此外,柔性印刷電極和便攜式小型化恒電位器的使用進一步推動了個性化醫(yī)療保健的POCT發(fā)展。基于紙的便攜式一次性電化學(xué)免疫傳感器或核酸適配體傳感器因其經(jīng)濟實惠、靈活性和可持續(xù)性,成為快速臨床診斷中的優(yōu)選方案。


圖3(A-B)基于生長在Ag線電極上的ZnO納米棒的E2免疫傳感器。(C-D)基于納米材料的紙基微流控E2免疫傳感器的示意圖以及電極的DPV對E2的響應(yīng)。E)用于尿液中P4電化學(xué)傳感的MIP的示意圖以及MIP修飾電極對P4的CV響應(yīng)。(F)使用便攜式智能手機功能的電化學(xué)MIP生物傳感器進行激素檢測的示意圖。


圖4 (A)磁性Fe3O4@SiO2@TiO2納米粒子功能化光電化學(xué)適配體傳感器用于檢測P4的示意圖和隨P4濃度增加相應(yīng)的PEC響應(yīng)。(B)依賴于E2直接氧化的無標簽和信號傳感器的示意圖。(C-D)用于檢測E2的微流體適配體折紙傳感器的示意圖以及含有不同E2值的臨床血清樣本中的DPV響應(yīng)和線性校準曲線。(E)激光劃線石墨烯電極上用于檢測E2的電化學(xué)適配體一次性傳感器的示意圖。


3. 無創(chuàng)激素周期跟蹤


  女性類固醇激素水平隨著時間會出現(xiàn)周期性變化,因此需要能夠居家持續(xù)評估女性激素水平的工具。通過唾液、汗液無創(chuàng)監(jiān)測女性激素是一種有吸引力的居家使用方式。目前已開發(fā)可以同時檢測多種女性激素的免疫傳感器。此外,通過電化學(xué)免疫傳感器結(jié)合微錐體電極陣列組成的系統(tǒng),能夠在高度稀釋的唾液中進行E2和P4的監(jiān)測。同時,一些可穿戴電化學(xué)適配體傳感器能夠?qū)挂褐屑に剡M行連續(xù)監(jiān)測,以便追蹤女性在不同月經(jīng)周期中的激素水平變化。


圖5(A)使用4通道恒電位儀同時檢測四種女性激素的絲網(wǎng)印刷電極免疫傳感器示意圖。(B-D)由微錐體電極陣列組成的電化學(xué)免疫傳感器的示意圖,能夠在高度稀釋的唾液中進行居家激素監(jiān)測。(E-G)用于汗液中連續(xù)激素傳感的可穿戴電化學(xué)適配體傳感器示意圖,用于連續(xù)監(jiān)測兩名女性在兩個月經(jīng)周期中的E2水平。


4.用于實時激素監(jiān)測的潛在可穿戴系統(tǒng)


  隨著新興技術(shù)的不斷發(fā)展,可穿戴系統(tǒng)在實時監(jiān)測激素水平變化方面展示了巨大的應(yīng)用潛力,比如光纖傳感、可穿戴SERS、有機晶體管生物傳感等。此外,微針陣列和水凝膠電解質(zhì)界面的結(jié)合,使得可穿戴微創(chuàng)系統(tǒng)在藥物監(jiān)測、個性化醫(yī)療和健康監(jiān)控中具有廣泛應(yīng)用前景。


圖6(A)基于傾斜光纖布拉格光柵的光學(xué)生物傳感器,用于連續(xù)監(jiān)測環(huán)境中P4。(B)用于汗液中多種分析物追蹤的可穿戴和集成SERS傳感器示意圖。(C)基于PPy納米管通道的有機晶體管適配體傳感器,能夠連續(xù)監(jiān)測fM級E2。(D)基于石墨烯晶體管生物傳感器的智能軟接觸鏡,用于無線實時皮質(zhì)醇監(jiān)測。E)用于ISF中連續(xù)藥物監(jiān)測的電化學(xué)微針適配體傳感貼片的示意圖。(F)基于ISF提取微針陣列、水凝膠電解質(zhì)界面和微制造OECT生物傳感器的可穿戴微創(chuàng)系統(tǒng)。


5.臨床前景


  女性激素監(jiān)測在臨床中對卵巢激素周期、輔助生殖技術(shù)、妊娠管理和內(nèi)分泌相關(guān)疾病的診斷起著至關(guān)重要的作用。通過監(jiān)測女性體內(nèi)激素的變化,可以精準了解月經(jīng)周期的異常、排卵情況以及可能的內(nèi)分泌失衡,如多囊卵巢綜合征(PCOS)。對于備孕女性,激素水平的評估可以幫助優(yōu)化輔助生殖治療,如體外受精(IVF),提高受孕機會。在妊娠管理中,監(jiān)測孕激素等激素濃度有助于評估妊娠的健康狀態(tài),及時發(fā)現(xiàn)問題。此外,激素檢測對識別荷爾蒙失衡引發(fā)的內(nèi)分泌失調(diào)、抑郁或其他疾病,如子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺或卵巢癌等,具有重要意義。目前臨床檢驗仍依賴液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)等大型儀器進行可靠激素測量,而便捷POCT方法在早期診斷和治療的潛能有待發(fā)掘。


圖7女性激素監(jiān)測與女性卵巢激素周期、輔助生殖技術(shù)、妊娠管理和內(nèi)分泌相關(guān)疾病的臨床診斷相關(guān)。


  中山大學(xué)博士研究生孟星宇為論文第一作者,該工作受國家自然科學(xué)基金(22475245, 22075325),廣東省自然科學(xué)基金(2024A1515010601),廣州市科技項目(202002030434, 2023A04J2177)等資助。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1021/acssensors.4c02877

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