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山東大學崔基煒教授團隊AHM:低免疫原性靶向聚乙二醇納米粒子用于光熱-免疫協同治療
2025-01-08  來源:高分子科技
  免疫療法的發現和實際應用徹底改變了癌癥治療,然而,免疫相關的副作用和較低的持續應答率限制了免疫治療的實際應用。隨著納米遞送載體的發展,為提高免疫應答,增強免疫反應提供了新的發展思路。由于納米粒子在腫瘤部位的有限積累,癌癥治療仍然面臨著治療效果不佳的挑戰,因此如何提高納米粒子在腫瘤部位的靶向遞送效率至關重要。近日,山東大學崔基煒團隊制備了一種低免疫原性的靶向聚乙二醇(PEG)納米粒子,通過靶向遞送治療藥物,用于光熱-免疫協同治療。該納米粒子避免加速血液清除(ABC)的現象,延遲了血液循環時間,并改善了治療藥物在腫瘤部位的積累,有效抑制了腫瘤的生長。


圖1 低免疫原性靶向納米粒子,遞送MTO和IMDQ,在光熱條件下,使腫瘤細胞發生免疫原性死亡,聯合免疫佐劑IMDQ,誘導有效的免疫應答,抑制腫瘤生長。


  在該工作中,作者利用ZIF-8作為模板,一步構建負載米托蒽醌(MTO)和TLR 7/8 激動劑咪唑喹啉(IMDQ)的靶向PEG納米粒子,通過延長血液循環時間,有效地增加在腫瘤部位的積累。在激光照射下MTO的光熱效應可誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡(ICD),提供腫瘤相關抗原,刺激免疫應答,并聯合佐劑IMDQ,顯著提高抗腫瘤免疫反應(圖1)。靶向PEG納米粒子的低免疫原性和有效地腫瘤積累為光熱-免疫協同治療提供了一種有效的策略。


圖2 (a)4T1細胞攝取MIP和MIPH NPs的示意圖。(b)抑制ABC現象的示意圖。(c)RAW264.7和(d)4T1細胞與MIP和MIPH NPs共培養12 h后的細胞攝取(n=3)。(e)注射納米粒子后血液中MIPH NPs的含量與時間的關系(n=3)。(f)注射MIP或MIPH NPs后腫瘤部位在2、4和12 h的總輻射效率(n=3)。(g)注射2、4和12 h后,MIP和MIPH NPs在心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟和腫瘤中的生物分布。(h)主要器官和腫瘤的總輻射效率統計圖(n=3)。


  實驗結果表明低免疫原性的靶向PEG納米粒子,避免了加速血液清除的現象,表現出較長的循環時間,半衰期為11小時,并且在腫瘤部位有明顯的富集(圖2)。建立4T1荷瘤小鼠模型,評估其抗腫瘤效果。從離體的腫瘤體重可以看出,MIPH+Laser治療組的腫瘤治療效果最好,表明ICD和佐劑聯合使用可顯著抑制腫瘤生長。在660 nm激光照射下,MIPH NPs可以有效誘導ICD,并增強對腫瘤的細胞毒性殺傷,激活持久的免疫記憶。MIPH NPs不僅有效地消除原發腫瘤并且在抑制肺轉移方面也表現出令人滿意的治療效果(圖3)。


圖3 (a)評估BALB/c小鼠體內腫瘤疫苗接種效果的實驗方案。(b)小鼠離體的腫瘤組織重量統計。流式細胞分析脾臟中(c)CD3+CD4+和(d)CD3+CD8+ T細胞百分比(n=5)。(e)評估轉移性腫瘤抑制的實驗方案。(f)肺組織的代表性照片和(g)H&E染色。白色箭頭表示4T1腫瘤在肺部轉移。標尺尺寸為50 μm。(h)不同處理后小鼠的生存曲線(n=8)。


  該研究成果以“Targeting of Low-Immunogenic Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Photothermal-Enhanced Immunotherapy”為題發表在Advanced Healthcare Materials。山東大學化學與化工學院博士生李夢琦為第一作者,山東大學崔基煒教授為通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、山東省國際合作項目等項目的資助。


  文章鏈接:

  Adv. Healthcare Mater. 2024, 2402954.

  https://doi.org/10.1002/adhm.202402954

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