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西工大李鵬教授/王騰蛟副教授 AFM:硒化氫氣體遞送抗菌高分子納米材料
2025-01-03  來(lái)源:高分子科技

  氣體信使分子(如NO、CO和H2S)在調(diào)節(jié)人體生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,尤其是在抗菌、免疫調(diào)節(jié)等方面表現(xiàn)出顯著效果。近年來(lái),氫氣(H2)、二氧化硫(SO2)、硒化氫(H2Se)、甲烷(CH4)等氣體也被證實(shí)具有廣泛的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng),引起研究者的關(guān)注。其中H2Se(包含HSe-/Se2-)是體內(nèi)膳食硒的代謝中間體之一,作為潛在的氣體信使分子表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌功效。然而,高濃度且非特異性的H2Se會(huì)對(duì)正常組織和細(xì)胞造成毒性,而且其高反應(yīng)性導(dǎo)致半衰期不到幾秒鐘,這對(duì)其在感染治療中的治療應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。


圖1. H2Se-NG治療多重耐藥菌相關(guān)感染示意圖


  近期,西北工業(yè)大學(xué)李鵬/王騰蛟團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于有機(jī)硒化氫供體的新型抗菌氣體療法,通過(guò)有機(jī)供體分子設(shè)計(jì)及高分子載體結(jié)構(gòu)優(yōu)化實(shí)現(xiàn)H2Se氣體按需緩釋,進(jìn)而達(dá)到治療耐藥菌及其生物被膜感染目的(圖1)。在該研究中,團(tuán)隊(duì)首先將硫醇(RSH)觸發(fā)H2Se釋放的硒苯甲酰胺有機(jī)小分子H2Se供體進(jìn)行醛基化修飾,并通過(guò)配方優(yōu)化制備了含有豐富酰肼基團(tuán)的聚(乙二醇-co-丙烯酰肼)納米凝膠(PAH-NG)。隨后,在水相環(huán)境下通過(guò)pH敏感的酰腙鍵結(jié)合,成功制備了硒化氫遞送納米凝膠(H2Se-NG),從而平衡其生物相容性和抗菌性能。通過(guò)模擬生物被膜感染微環(huán)境,H2See-NG表現(xiàn)出級(jí)聯(lián)響應(yīng)感染微環(huán)境低pH和RSH過(guò)表達(dá)的H2Se釋放行為,實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)的持續(xù)釋放。


圖2. H2Se-NG的表征及性能。a) H2Se-NG的透射電鏡、EDS能譜以及原子力顯微鏡圖像;b) 體外H2Se釋放行為評(píng)估;c) H2Se-NG處理后的MRSA和ESBL-E.coli的菌落照片和SEM圖像;d) H2Se-NG處理后的MRSA生物膜的活死染色激光共聚焦圖像。


  本工作進(jìn)一步選擇革蘭氏陽(yáng)性菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和革蘭氏陰性菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌(ESBL-E. coli),研究了H2Se-NG的體外抗耐藥菌及其生物被膜性能。H2Se-NG在酸性pH下能有效殺滅99.9%以上的耐藥菌,并顯著清除MRSA生物被膜。同時(shí),處理后的細(xì)菌細(xì)胞膜出現(xiàn)變形或者破裂,表明這種物理膜破壞方式可能是防止細(xì)菌耐藥性發(fā)展的有效途徑(圖2)。最后,在小鼠皮下MRSA感染膿腫模型和植入物MRSA生物膜感染模型中,生物安全濃度(150 μg/mL)的H2Se-NG能夠顯著清除MRSA及其生物被膜,并顯著降低感染后周圍組織中促炎細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-6)水平,治療效果與臨床用藥萬(wàn)古霉素相當(dāng)(圖3)。該研究不僅拓展了新型抗菌氣體療法的應(yīng)用潛力,并為深入了解H2Se氣體在生物體內(nèi)的“量-毒-效”關(guān)系提供了研究基礎(chǔ)。


圖3. H2Se-NG的體內(nèi)抗生物被膜性能評(píng)估。a) 小鼠皮下植入物相關(guān)MRSA生物被膜感染模型的示意;b) 植入部位隨時(shí)間變化的圖像以及第7天感染組織的相應(yīng)CFU計(jì)數(shù);c-d) 植入物和周圍組織的細(xì)菌計(jì)數(shù);e) 植入物周圍組織學(xué)染色和免疫組化染色;f-i) 對(duì)上述因子水平進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)。


  研究成果以“Dual-Cascade Responsive H2Se Delivery Nanogels Bearing Selenobenzamide as H2Se Donor for the Treatment of Multi-Drug Resistant Bacteria Infections”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials期刊上。西北工業(yè)大學(xué)柔性電子研究院李鵬教授和王騰蛟副教授為論文的通訊作者。西北工業(yè)大學(xué)柔性電子研究院博士研究生李剛鋒為論文第一作者。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、陜西省杰出青年科學(xué)基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重慶市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202418229

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