蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術是一種蛋白質阻斷技術，具有誘導抗腫瘤效應的潛在優勢。然而，由于在腫瘤中的分布和積累不足，其效果受到限制。一些報道指出，配體修飾（如抗體、葉酸和適配體）可實現 PROTAC 的腫瘤靶向遞送。然而，這些配體-PROTAC 共軛物存在合成過程復雜、受體表達不均、腫瘤穿透力有限等問題，限制了其臨床轉化和抗腫瘤效果。此外，PROTAC 通常靶向降解特定蛋白質，其抗腫瘤效果有限。因此，將 PROTAC與其它抗腫瘤療法相結合如光動力療法，通過簡單的多功能納米平臺實現 PROTAC的腫瘤特異性分布，是一個巨大的挑戰和前景。
納米藥物的尺寸和形狀會顯著影響其體內過程，例如循環、分布、腫瘤滲透和滯留，以及細胞內化和外排等。此前，四川大學高會樂教授課題組在粒徑和形狀可變納米藥物方面開展了多項研究，利用納米藥物的粒徑形狀可調特征實現其在腫瘤的高滲透和強滯留（Adv. Funct. Mater. 2019, 1808462；Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2104645；Adv Funct Mater, 2021, 31, 2009765；ACS Cent Sci, 2020, 6 (2), 100-116；Acta Pharm Sin B, 2022, 12(8):3354-3366）。
研究表明，dBET6@CFMPD呈現均一、穩定的球形，達到腫瘤部位后，由于其小尺寸，能夠分布、滲透到腫瘤深部，并響應于微環境中高水平的MMP-2，由球形顆粒轉變為納米纖維，并釋放PROTAC藥物。這一特性能夠提高PROTAC的分布和蓄積，并增強光敏劑在瘤內的滲透和滯留，提高PDT效益，促進腫瘤細胞的免疫原性死亡，激發抗腫瘤免疫。此外，納米纖維能夠進一步靶向線粒體，促進腫瘤細胞線粒體損傷，進一步促進腫瘤細胞的死亡。釋放的dBET6能夠降解腫瘤細胞的BRD4，下調c-Myc和上皮間質轉化（EMT），促進腫瘤細胞的凋亡并抑制其遷移與侵襲。同時，dBET6能夠下調PDT過程中上調的PD-L1以及調節T細胞的浸潤，促進腫瘤相關巨噬細胞復極化為抗腫瘤的M1型，改善腫瘤免疫抑制微環境，進一步增強抗腫瘤效果。通過提高PROTAC-PDT效益和重塑免疫抑制微環境，dBET6@CFMPD能夠激發宿主產生抗腫瘤免疫反應，抑制多種乳腺癌模型及其腦轉移的進展。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54854-2
