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  人體器官芯片是一種可模擬人體器官功能及組織微環境的體外模型。它能夠縮短藥物研發時間和成本、提升新藥研發效率，是生物醫學領域引領未來新藥發現和精準診療范式的變革性前沿技術。為了模擬器官芯片系統中的生理微環境，需要生理相關參數來精確評估藥物代謝。氧氣含量是維持細胞或組織功能并調節其行為的關鍵參數。細胞和組織功能極易受微環境氧含量的影響。目前的器官芯片平臺除了常規缺氧培養箱中的生理氧合或環境氧濃度外，還補充了標準培養基，其氧含量約為21%，高于幾乎所有生理所需的氧含量。并且，每個組織中的生理氧氣水平各不相同，范圍從 0.5% 到 13%。而這些傳統方法都無法同時為不同微組織提供生理所需且具有差異性氧含量的微環境。

  基于此，哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授團隊開發了一個閉環模塊化多器官芯片系統。該系統不僅可以實時監測流動培養基的氧含量，而且能夠獨立且同時將單一微組織器官芯片中的氧含量嚴格控制在 4-20% 的范圍內。此外，基于該系統進行藥物研究表明，氧含量會分別影響并聯的肝臟芯片、腎臟芯片和血管芯片的藥物代謝。該研究預計可以顯著拓寬多器官芯片在疾病建模和藥物篩選中的應用。該工作以“A Closed-Loop Modular Multi-Organ-on-Chips Platform for Self-Sustaining and Tightly Controlled Oxygenation”為題，發表在 Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上。該論文的第一作者是Nan Jiang（姜楠，現四川大學教授）、Guoliang Ying (應國量，現四川大學副研究員）、Yixia Yin（殷義霞）、Jie Guo（郭潔），哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授是通訊作者。

研究背景及意義

  體外維持人體組織和器官的代謝活動和功能行為對于藥物研究至關重要。傳統的2D或3D細胞培養能夠保存細胞體外活性。然而與動態細胞培養不同，靜態細胞培養通常無法持續供應新鮮培養基，并且難以準確再現體內微環境的生理條件。器官芯片技術實現了體外模擬人體生理或疾病的 3D 器官結構和功能。它能夠結合微流控技術實現多個3D 微尺度器官相互作用及藥物篩選的研究。因此，器官芯片系統已被廣泛采用作為一類強大的藥物開發和治療篩選體外模型。

  氧含量對器官或組織生理和代謝至關重要，因為它是維持細胞基本功能所必備條件之一。眾所周知，典型的體外細胞培養是在 21% 的氧氣含量條件下進行的，而細胞在體內經歷的氧氣水平幾乎遠低于 21% 或 160 mmHg。事實上，持續暴露于高氧含量的微環境會影響細胞或組織的代謝。缺氧條件對微組織代謝、生理途徑和組織重塑也有重大影響，可能會抑制或阻止體外組織細胞的增殖和生長，并且不足以維持呼吸速率，細胞可能會從糖酵解中獲取更多能量。因此，在體外實現與體內微環境相關的氧含量控制非常重要。

  人體內生理氧含量因器官而異，例如動脈血中 10-13%，腦中 0.5-7%，軟骨中 1%，肝臟中 10-13%，腎臟中 4-6% 等。因此，在多器官芯片系統中為不同器官創造不同氧含量的微環境應當考慮這一關鍵問題。此外，由于脂質過氧化反應和活性氧攻擊酶和核酸，氧氣調控對于組織/器官的藥物代謝至關重要。所以，在體外微組織藥物毒性中也應考慮氧氣控制。為了實現器官芯片中不同氧含量的控制，傳統方法是將器官芯片在低氧培養箱中進行培養。盡管這種方法能夠使器官芯片穩定維持在任意氧含量的環境中，但是由于使用的標準培養基中的氧含量無法實現自動控制，所以該方法受限于芯片中需要進行多個組織和器官的培養。

  在微流控芯片中直接降低氧氣含量是近年來器官芯片研究的一個熱點方向。然而，同時將降低和升高氧氣含量的裝置結合起來，以自我維持的方式精確控制器官芯片微環境中的氧含量的報道較少。另外，目前大多數降氧和升氧裝置用于半開放或開放式的細胞培養，而沒有通過循環流動模擬體內微環境。并且，常用的器官芯片平臺基于聚二甲基硅氧烷材料，這也增加了外部氧氣擴散的難度。因此，有必要在封閉的微循環系統中開發一個控制氧氣的（多）器官芯片平臺，以重現組織和器官微環境和相關藥物研究。

研究思路和設計

圖1.自動化閉環多器官芯片平臺的構建及其用于氧控制和實時監測的研究。

研究結果和分析

  該工作分別研究了每個模塊化微流控芯片的設計和性能，進一步測試和分析了自動控制系統。通過連續監測實時系統中不同部位的氧含量，并動態調整以適應每個模塊化微流控芯片的需求。該工作分別對并聯的肝臟、腎臟和血管微組織在不同氧氣水平下進行的藥物反應進行獨立評估。

模塊化氧實時監測芯片的構建和性能研究

圖2. 微型顯微光學氧傳感器的構建及氧實時監測性能的研究。

模塊化降氧芯片和混合芯片的研究

圖3. 降氧芯片和混合芯片模塊的構建和性能研究。

動態升氧芯片的研究

圖4. 升氧芯片和混合芯片的構建和性能研究。

微組織器官芯片的構建

圖 5. 概念驗證單個微組織芯片平臺的設計。

圖6. 在他們的閉環多器官芯片平臺中評估氧氣對藥物毒性的影響。

  綜上所述，本研究開發了一種自動化閉環多器官芯片系統。該系統采用熱塑性微流控芯片的模塊化設計，以確保密閉循環的微環境，從而獨立控制和監測溶解氧含量。所有氧氣控制和監測均以實時和自動控制的方式進行，允許在多器官芯片中對藥物引起的組織或器官反應進行自我維持研究。研究結果表明，該系統能夠在循環流動的培養基中獨立提供更符合體內生理環境的氧含量，從而可以研究生理微環境中藥物篩選研究。

  文章信息：

  Jiang N, Ying G, Yin Y, Guo J, Lozada J, Valdivia Padilla A, Gómez A, Gomes de Melo BA, Lugo Mestre F, Gansevoort M, Palumbo M, Calá N, Garciamendez-Mijares CE, Kim G-A, Takayama S, Gerhard-Herman MD,Zhang YS*. A Closed-Loop Modular Multi-Organ-on-Chips Platform for Self-Sustaining and Tightly Controlled Oxygenation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2024, in press.

  https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2413684121