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四川大學(xué)梁坤能、鄧怡 Nano Today:葡萄糖門控的聚醚醚酮植入體用于“酶促氣體療法”促進(jìn)糖尿病感染的骨結(jié)合
2024-11-06  來源:高分子科技

  糖尿病是一種全球廣泛發(fā)生的內(nèi)分泌疾病,到2045年全球預(yù)計將有6.93億人受到糖尿病的影響。對于糖尿病患者來說,骨骼并發(fā)癥和感染問題尤為嚴(yán)重。高血糖環(huán)境會加速成骨細(xì)胞的凋亡,抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。同時,細(xì)菌在高糖環(huán)境下容易快速繁殖,使得糖尿病患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染并且遷延不愈。這些因素都嚴(yán)重影響了植入體周圍骨組織的愈合,不僅嚴(yán)重增加了患者的痛苦,還增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的抗感染策略主要依賴抗生素,但長期使用會加速耐藥菌的產(chǎn)生。而氣體療法作為一種新興的"綠色"治療策略,因其具有很小的副作用而受到越來越多的關(guān)注。雖然一氧化碳(CO)被常報道用于氣體治療,但其按需釋放仍難以實現(xiàn),抗菌機制仍不明確。基于此,該研究首次提出了一種葡萄糖門控的“酶促氣體療法”策略用于治療糖尿病感染性骨缺損。


  在本項研究中,四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院梁坤能副教授聯(lián)合四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院鄧怡研究員團(tuán)隊開發(fā)了一種高分子醫(yī)用植入材料,它包含聚醚醚酮PEEK、葡萄糖氧化酶GOx和羰基錳MnCO,可以通過“酶促氣體療法”來增強糖尿病感染狀態(tài)下的骨結(jié)合(圖1)。通過對PEEK材料磺化后,使用聚多巴胺(PDA)進(jìn)行表面修飾;GOx作為葡萄糖響應(yīng)門控,可以響應(yīng)高血糖環(huán)境從而分解葡萄糖并釋放過氧化氫;通過MnCO的類芬頓反應(yīng)來實現(xiàn)CO氣體和錳離子的原位釋放。


圖1:植入體材料的制備流程及其作用機制示意圖。


圖2:材料表征結(jié)果。


  研究團(tuán)隊采用掃描電鏡和元素分析等方法證實了各個組分的成功負(fù)載。接觸角測試表明,隨著有機化合物的添加,植入體表面的接觸角逐漸減小,良好的親水性有利于細(xì)胞粘附和骨結(jié)合(圖2。


3:植入體材料體外抗菌性能


4:植入體材料抗菌機制研究


  體外實驗證明材料對浮游細(xì)菌和生物膜均有具有良好的抗菌效果。深入探究了材料的抗菌機制發(fā)現(xiàn),一氧化碳能夠與細(xì)菌呼吸鏈中的細(xì)胞色素bo3特異性結(jié)合。轉(zhuǎn)錄組分析顯示,這種結(jié)合顯著影響了細(xì)菌的能量代謝,導(dǎo)致氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)等關(guān)鍵代謝通路的下調(diào)。同時,通過膜電位、脂質(zhì)過氧化和ATP水平的檢測,證實了一氧化碳通過干擾呼吸鏈影響細(xì)菌代謝的作用機制(圖3、圖4)。


5:植入體的體內(nèi)抗菌抗炎效果評


  植入體材料在體內(nèi)實驗中表現(xiàn)出良好的抗菌能力。通過菌落計數(shù)和活體熒光成像等方法,證實了其在體內(nèi)的抗菌效果。通過炎癥因子的免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),該材料能夠有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化,降低炎癥反應(yīng),從而為骨結(jié)合創(chuàng)造有利的微環(huán)境(圖5)。


6:植入體促進(jìn)骨結(jié)合的組織病理學(xué)分析


  最后,通過建立大鼠糖尿病感染性骨缺損模型,對材料促進(jìn)骨結(jié)合能力進(jìn)行評價。免疫熒光和免疫組化染色顯示,Runx2、OCNOPN等成骨標(biāo)志物的表達(dá)顯著上調(diào)。這些結(jié)果充分證實了這種植入體在治療糖尿病感染性骨缺損方面的巨大潛力(圖6)。


  該工作以題目為"Glucose-gated Nanocoating Endowing Polyetheretherketone Implants for Enzymatic Gas Therapy to Boost Infectious Diabetic Osseointegration"發(fā)表于Nano Today。文章第一作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院碩士研究生李家赫和華西口腔醫(yī)院東區(qū)門診部范夢琳博士,通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院梁坤能副教授和四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院鄧怡研究員。特別感謝四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院李繼遙教授和程磊教授的指導(dǎo)。本工作得到了國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳項目、中國博士后科學(xué)基金、四川大學(xué)研究項目和華西口腔醫(yī)院項目的資金支持。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102541

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