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四川大學李建樹教授/楊佼佼副研究員 Small：用于清除胞內菌感染的級聯靶向納米系統

2024-05-08 來源：高分子科技

寄居在哺乳動物細胞內的細菌（胞內菌）會導致結核病、敗血癥和骨髓炎等危及生命的疾病，每年影響著全球數百萬人。這些細菌在宿主細胞，尤其是巨噬細胞內繁殖，造成二次感染，導致細胞凋亡，并通過循環系統進一步擴散到全身。目前，臨床上治療這些感染的方法主要依賴于長期使用大劑量抗生素。然而，抗生素對宿主細胞缺乏特異性，難以有效穿透細胞膜，在細胞內的療效通常較差。因此，治療失敗、復發和抗生素耐藥性等問題普遍存在。清除胞內菌感染涉及靶向細胞和細菌兩個層面的級聯過程。在細胞層面，藥物遞送系統必須通過各種生理屏障，進入受感染的宿主細胞內部；到達在宿主細胞內之后，在細菌水平上，這些系統需要精確靶向細菌，并在細菌部位釋放抗菌劑，從而提高抗菌效率，降低耐藥性等風險。

Figure 1. MM@SPE NPs 通過級聯靶向和細菌微環境響應機制清除胞內菌的示意圖。

針對此需求，他們設計了一種級聯靶向的細菌響應型藥物遞送系統，它能依次克服細胞和細菌水平上的多重生理障礙，精確清除胞內菌。他們首先合成了樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs），再用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（APTES）和羧基苯硼酸（CPBA）修飾其表面，使得到的納米粒子（SP NPs）具有細菌靶向特性以及與天然抗菌多酚EGCG 的動態結合能力。然后，在微堿性條件下通過 EGCG 的兒茶酚基團和 SP NPs 的苯硼酸基團之間形成 pH 響應的硼酸酯鍵，將 EGCG 裝載到 SP NPs 中，得到了SPE NPs。最后，用巨噬細胞膜包裹 SPE NPs，得到了巨噬細胞膜包裹的 SPE NPs（MM@SPE NPs）。尾靜脈注射給藥后，MM@SPE NPs 利用巨噬細胞膜的同源靶向和免疫逃避特性，有效地鎖定感染部位。感染部位的巨噬細胞釋放的強效促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子和白細胞介素-6，可促進MM@SPE NPs的招募，并加強了這些巨噬細胞的內化，促進溶酶體的內吞作用從而破壞納米粒子表面的巨噬細胞膜，使 SPE NPs 暴露在細胞內環境中。隨后SPE NPs表面未被占據的苯硼酸基團會與細菌多糖特異性結合，使得納米顆粒選擇性地粘附到細胞內細菌的表面。在細菌周圍的酸性微環境中，SP NPs 與 EGCG 之間的硼酸酯鍵斷裂，大量釋放EGCG，從而有效消滅納米粒子周圍的細菌。該策略有效地突破細胞和細菌兩個層面的障礙，實現了對胞內菌的精確靶向和可控的局部藥物釋放，實現了高效的胞內抗菌療效。

Figure 2. MM@SPE NPs 的級聯靶向和細菌響應抗菌性能。

Figure 3. MM@SPE NPs 在金黃色葡萄球菌感染小鼠體內的抗菌效果。

該工作以題為“Seeking Cells, Targeting Bacteria: A Cascade-Targeting Bacteria-Responsive Nanosystem for Combating Intracellular Bacterial Infections”發表于《Small》上。文章第一作者為四川大學高分子科學與工程學院科研助理唐海欽（已錄取為四川大學高分子科學與工程學院2024級博士研究生）和四川大學華西口腔醫院助理實驗師初文琳，通訊作者為四川大學華西口腔醫院/高分子科學與工程學院雙聘教授李建樹教授和四川大學華西口腔醫院楊佼佼副研究員。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202311967

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（責任編輯：xu）

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