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仰大勇教授課題組 Nano Today：細胞內DNA 納米顆粒貫序組裝實現溶酶體干擾和細胞行為調控

2024-03-14 來源：高分子科技

近期，復旦大學/天津大學仰大勇教授與天津大學姚池教授、寇曉虹教授合作在DNA功能材料進行細胞器干擾和細胞行為調控方面取得新進展。該研究設計了一種DNA納米顆粒，可在活細胞中響應溶酶體內的酸性環境進行可控的貫序組裝，從而實現溶酶體干擾，進而調控一系列細胞行為，相關成果發表于國際權威期刊Nano Today。博士生楊森和碩士生程宇為共同第一作者。該工作得到國家自然科學基金等資助支持。

最近的研究表明，在活細胞中構建人工自組裝系統成為調控細胞形態、行為和命運行之有效的方法。細胞內部具有多種獨特的微環境，例如，細胞質中的高含量的鉀離子、谷胱甘肽、三磷酸腺苷、端粒酶的存在，以及溶酶體酸性環境（pH值為4.5 ~ 6.0）都可作為細胞內刺激響應因子，為材料的響應自組裝提供有利條件。脫氧核糖核酸（DNA）作為一種天然的生物大分子，因其獨特的序列可編程性和精確識別能力而成為細胞內組裝的理想材料。經過設計的DNA模塊可對細胞內pH值、酶和離子等環境刺激做出響應，并相應地動態組裝成更高層次的結構。溶酶體是單層膜結構的細胞器，內部呈酸性環境，含有多種水解酶。溶酶體參與控制細胞的生長、分裂和分化，是精密控制信號傳導、新陳代謝的重要場所。因此，溶酶體內DNA模塊的酸響應組裝是干擾細胞功能、影響細胞行為和命運的一條可行途徑。

圖1. DNA納米顆粒（DNPs）的構建以及在溶酶體內的貫序組裝過程。

研究團隊提出了一種在活細胞中可控貫序組裝DNA納米顆粒（DNPs）的策略。DNPs能夠響應溶酶體內酸性環境發生貫序組裝，實現對溶酶體的干擾，進一步調控細胞運動和細胞自噬等細胞行為（圖1）。兩條超長DNA單鏈（DNA-chain-1 和 DNA-chain-2）是通過滾環擴增（RCA）合成的，其中包含24 nt的互補序列。二價金屬離子Mg²⁺可通過靜電作用將兩條超長DNA鏈分別壓縮成兩種DNPs（DNP-1和DNP-2）。這些DNPs具有很好的生物相容性，在非酸性環境中穩定；在酸性環境中，由于氫離子（H⁺）與DNA的親和力高于Mg²⁺，Mg²⁺會被H⁺取代。在這種情況下，納米顆粒解離成DNA單鏈，完成第一步的解組裝，暴露出互補堿基。隨后，解散的單鏈通過堿基互補配對識別和組裝，形成DNA網絡。DNPs經由內體被細胞攝入后，內體和初級溶酶體融合形成具有酸性環境的次級溶酶體，DNPs在其中消耗H⁺發生解離，改變了溶酶體的酸性環境，引起溶酶體酸度和水解酶活性降低，溶酶體膜通透性增加，從而導致參與細胞內外蛋白水解的溶酶體組織蛋白酶D泄漏。溶酶體的一系列改變對細胞行為有顯著的調控作用，包括干擾細胞骨架、影響細胞黏附性、促進細胞遷移和侵襲以及提高細胞自噬水平。該工作提出了一種通過將亞細胞微環境與可精確編程的DNA材料組裝體系相結合來干擾細胞器和調控細胞行為的新策略。這一體系實現了納米材料在復雜細胞環境中的精準貫序組裝，有助于解析活細胞中構建人工貫序組裝系統對細胞器功能和細胞行為的作用機制，為生命系統的探索和重大疾病的診療提供了新途徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102224

仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學組裝，探究生命系統運行機制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。

課題組招聘博士后研究人員，詳情請查看課題組主頁：http://yanglab-dna.com/

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（責任編輯：xu）

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