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  蛋白質(zhì)藥物因具有精確的結(jié)合作用和較弱的脫靶效應(yīng)而極具應(yīng)用前景。然而，蛋白藥物存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、半衰期短等問(wèn)題。比如在急性缺血性卒中溶栓治療過(guò)程中，溶栓蛋白的循環(huán)時(shí)間較短會(huì)降低了溶栓效率，而提高劑量又會(huì)增加全身性出血風(fēng)險(xiǎn)。構(gòu)建蛋白聚集結(jié)構(gòu)是調(diào)控蛋白生物活性、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和生物分布的重要方法。其中，探索合成具有中空結(jié)構(gòu)的納米或亞微米尺度蛋白組裝體對(duì)于蛋白藥物的仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、納米生物微反應(yīng)器制備和藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)等均有重要的科學(xué)和實(shí)際意義。目前，蛋白中空組裝結(jié)構(gòu)或蛋白囊泡的主要制備方法有蛋白組裝法、兩親性高分子修飾蛋白自組裝法和乳液界面凝聚法等，但在具有分級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白囊泡的制備方面仍存在一定挑戰(zhàn)性。

  日前，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)屈小中教授課題組發(fā)展了一種基于功能蛋白與兩親聚合物膠束間相互作用的動(dòng)態(tài)模板法，制備出可原位封裝治療物質(zhì)的高分子交聯(lián)蛋白囊泡。研究人員通過(guò)將苯并咪唑修飾在線性聚乙二醇（PEG）的端基上，使其在水溶液中形成聚合物膠束，其表面分布的苯并咪唑基團(tuán)可與b-環(huán)糊精（b-CD）修飾的溶栓蛋白尿激酶（uPA）通過(guò)主-客體相互作用連接，從而改變界面穩(wěn)定性并促使PEG鏈向膠束表面遷移結(jié)合更多蛋白分子，最終形成具有中空結(jié)構(gòu)的蛋白殼層，即高分子交聯(lián)uPA囊泡。在此過(guò)程中，預(yù)先將治療物質(zhì)（如超氧化物歧化酶SOD）負(fù)載于膠束模板中即可形成空腔中包載SOD的uPA@SOD囊泡。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)而與北京大學(xué)第一醫(yī)院的合作者一起對(duì)囊泡進(jìn)行了性能表征，發(fā)現(xiàn)uPA@SOD具有更長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，有利于其在腦組織微血管中的分布，因而在治療大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型時(shí)，可以有效溶解微循環(huán)血栓并進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療，顯著提高了后期窗口（> 4.5 h）溶栓和橋接治療的效率（Chem. Eng. J. 2023, 455, 140705）。

圖1. 動(dòng)態(tài)模板聯(lián)合分步組裝法制備多層次結(jié)構(gòu)高分子-蛋白納米組裝體示意圖。

圖3. 具有三層結(jié)構(gòu)的球形蛋白囊泡、環(huán)狀蛋白組裝體、Janus蛋白囊泡和棒狀多級(jí)組裝體。

圖4. 高分子-蛋白納米組裝體細(xì)胞內(nèi)化的形貌依賴(lài)性。

  原文鏈接：Ren, Y.; Guan, S.; Qu, X. Polymer-protein assemblies with tunable vesicular and hierarchical nanostructures.Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202317251.

  https://doi.org/10.1002/ange.202317251