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清華大學余家闊教授 AFM:先進水凝膠材料在半月板修復中的應用
2024-01-07  來源:高分子科技

  再生醫學的核心是研究和開發用于替代、修復、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術。然而,半月板中心部薄,整體呈游離狀態,導致傳統療法促進半月板和功能恢復的效果較差。為克服這些局限性,醫用型水凝膠的發開為半月板再生修復提供了一個潛在的解決方案。水凝膠因其具有良好的生物相容性和可修飾性,可安全植入體內并有效調節半月板損傷部位細胞和周圍微環境的病理生理過程。



  近日,清華大學長庚醫院余家闊教授團隊綜述了各種可植入醫用型水凝膠在半月板修復和再生中的應用。本文綜述了用于半月板修復的水凝膠構建策略。此外,本文亦討論了利用不同生物材料制備水凝膠的優點。此外,還探討了不同水凝膠在半月板修復當中的應用。最后,總結了現有水凝膠用于半月板修復的局限性,并概述了未來開發更加智能的再生醫學水凝膠的困難和挑戰(圖1)。北京大學第三醫院博士生李超、鄧榮輝是共同第一作者,清華大學長庚醫院余家闊教授是通訊作者。


圖1 半月板修復用水凝膠構建示意圖


  半月板作為膝關節腔內重要的緩沖結構,常因急性膝關節損傷或關節退行性病變發生繼發性撕裂或磨損,造成關節腫脹和活動障礙。作為常見的運動性損傷,全球每10萬人中就有66個人存在半月板撕裂。不幸的是,來自關節囊和滑膜的動脈網僅提供半月板周緣10%30%纖維的血運,且半月板中央部沒有血運,靠關節液的滲透來營養,因而損傷后自我修復能力有限(圖2再生醫學是指利用有效的生物學及工程學方法重新創造結構或功能損害的組織和器官。隨著再生醫學研究的進展,組織修復與再生醫學將在傳統治療技術方法不斷完善的基礎上,展現分子、細胞、組織和器官不同層次生物高科技修復工程的劃時代醫療水準。 


圖2 半月板解剖示意圖


要點1:半月板修復水凝膠材料


  大部分用于骨或軟骨再生的生物材料都是天然或合成有機高分子化合物。優秀的再生修復材料往往是具有生物活性的。因為材料的相關結構如表面化學基團可能會影響一些細胞的遷移、黏附和分化。對于半月板再生修復來說,功能細胞的增生和干細胞的分化、遷移在一定程度上會影響半月板修復效果。我們需要在生物安全的前提下,盡可能選取高生物活性的材料。水凝膠作為能模擬天然半月板組織成分的生物材料,以其強大的化學性能可調節性、優秀的生物相容性和可降解性,逐漸成為研究人員開發仿生半月板的新型候選材料。其中,水凝膠又分為天然高分子水凝膠和合成高分子水凝膠。天然材料具有更好的生物相容性,且來源豐富,價格低廉。相反,合成材料則更加穩定,不易降解,具備更好的化學可調控性。制備醫用水凝膠的材料一般有透明質酸、明膠、殼聚糖、絲素蛋白和海藻酸鈉等(圖 3)。 


圖3 基于透明質酸、明膠、絲素蛋白、殼聚糖和海藻酸鈉的水凝膠半月板支架


要點2:載體型水凝膠在半月板修復中的應用


  目前,半月板再生修復策略主要分為兩種:①通過藥物或細胞因子來誘導損傷半月板組織再生。②通過再植入半月板組織、細胞或相關移植生物材料來替換、填充受損部位。基于這兩種策略,我們可以綜合制備一種充當運送載體且具有生物活性的復合水凝膠植入物。一方面,通過水凝膠載體攜帶藥物或細胞因子如抗炎藥、促生長因子等進入到局部受損部位,有效抑制半月板細胞凋亡,增強半月板細胞活力,同時誘導干細胞分化和遷移,促進半月板細胞再生。另一方面,水凝膠材料作為良好的種子細胞支架,攜帶治療用干細胞或半月板功能細胞,原位移植完成半月板修復(圖 4-6)。 


圖4 藥物遞送型水凝膠半月板支架 


圖5 細胞因子遞送型水凝膠半月板支架 


圖6 細胞遞送型水凝膠半月板支架


要點3:力學增強型水凝膠在半月板修復中的應用


  水凝膠材料天生質軟,力學強度較低,很難實現較強的力學負載和承重功能。與人體半月板相似的剛度和力學強度,是水凝膠支架的基本前提。目前,加強水凝膠支架的機械性能的主流策略是通過摻入其他聚合物或納米顆粒構建一種新的復合水凝膠。也有報道顯示,增加前驅溶液的粘度可以改善3D打印水凝膠支架的力學特性。此外,雙網絡水凝膠和離子交聯水凝膠等高強度新型水凝膠也逐漸走進人們視野。這些高強度水凝膠匹配膝關節等承重人體結構的力學載荷要求,較好地克服傳統水凝膠的弱力學特性。不僅如此, 3D打印技術已經和新型高強度水凝膠支架捆綁在了一起,聯合應對制備生物承重材料的挑戰(圖 7)。 


圖7 力學增強型水凝膠半月板支架


要點4:水凝膠在半月板修復中的挑戰與展望


  首先,3D打印所構建的半月板支架需要滿足一定的臨床標準和質控要求。大多數研究均停留在動物實驗階段,尚且缺乏大規模臨床試驗數據,人體安全性和有效性無法得到實質性驗證。未來仍存在免疫原性過強,甚至不必要的副作用,故應針對人體微環境的特點,重點研發人體相容性個性化支架,嚴格掌握不同材料的適應癥和操作方法。目前臨床上已經應用了一些作為藥物遞送的水凝膠,但在半月板損傷修復上我們仍缺少具有優異功能的水凝膠支架。現在新興的超分子水凝膠或DNA水凝膠仍蘊含著很多的機會。


  其次,復合水凝膠支架并未真正實現集負載、生物活性、力學強度和細胞黏附為一體的高性能、全覆蓋半月板仿生支架要求。藥物或細胞負載型水凝膠,往往需要進行表面修飾,或完成溫度等環境參數響應。水凝膠側鏈基團的理化修飾可能僅滿足特殊官能團和游離端的結合,這會造成功能優化趨于特定。此外,水凝膠支架的高力學特性依賴于其他聚合物或特殊制備方式。多種組分的摻雜可能會改變既定的修飾效果,因此,復合水凝膠較難實現多功能修復目標。未來應整合孔隙率、交聯度、細胞黏附度、毒性和成本等方面,設計出具有最佳愈合能力的功能水凝膠支架。


  第三,一些3D打印的仿生半月板支架無法通過微創注射的方式置入膝關節腔。3D打印所制備的半月板支架具有一定的形態,且形狀、大小因設計需求,較難發生形變。因此,往往需要通過開放手術置入缺損部位,難免存在一些諸如失血、疼痛等手術的副作用。而可剪切發生形變的水凝膠雖可以注射,但缺乏力學強度,較難滿足膝關節的承重需求。每種制備技術有其特點但也有其劣勢。發展新的支架制備方法,發掘新的制備技術,對提升半月板再生修復效果至關重要。


  第四,因膝關節腔充滿關節液,水凝膠支架所負載的藥物、細胞和細胞因子可能無法在原位滯留直到發揮效應。膝關節腔微環境較為復雜,體液的流動,炎癥的激發或細胞的遷移均會影響具有一定生物活性的水凝膠支架。其降解速率和釋放速率常常收到微環境理化性質的影響,可能無法達到完全可控,造成藥物浪費或原位濃度不足的尷尬局面。因此,如何設計一個動態可控、原位滯留效應較長的水凝膠支架是一個值得探索的方向。 


8再生水凝膠半月板支架的制備


  該論文研究單位為北京大學第三醫院。該研究工作受到了國家自然科學基金的資助。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202312276

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(責任編輯:xu)
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