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上科大董怡霄/范國平教授團隊等 ACS Materials Lett. : 雙光子3D打印可控微凝膠通道研究乳腺癌細胞遷移

2023-11-24 來源：高分子科技

腫瘤轉移是癌癥治療失敗的主要原因。據(jù)估計，至少60%的實體瘤癌癥相關死亡由轉移所引起。腫瘤轉移是一個復雜的動態(tài)過程，主要包括腫瘤細胞從原發(fā)部位侵襲擴散，通過血液或淋巴管循環(huán)，最終定植到遠端器官。除了已被廣泛關注的生化和免疫微環(huán)境因素外，近年來的研究表明來自細胞外基質的物理因素對實體瘤發(fā)展也會產(chǎn)生重要影響。腫瘤細胞在轉移過程中可以通過物理和生化機制破壞周圍組織的結構和功能，從而導致微環(huán)境發(fā)生紊亂。其中大量膠原沉積和交聯(lián)，導致基質剛度增加，并且形成狹小的限制環(huán)境，這些物理環(huán)境異常會進一步助長腫瘤的發(fā)生和轉移。因此，了解病理性微環(huán)境的機械因素如何動態(tài)調(diào)節(jié)腫瘤細胞的運動和轉移能力對于癌癥轉移的研究和治療是至關重要的。

近期，上海科技大學董怡霄/范國平教授團隊與意大利帕多瓦大學Nicola Elvassore教授團隊合作利用雙光子3D打印方法，在微流控組織芯片上構建穩(wěn)定的水凝膠微結構，通過調(diào)節(jié)打印參數(shù)可輕松調(diào)控水凝膠微結構的形態(tài)和彈性模量。研究表明，在該模型中乳腺癌細胞在更硬的限制環(huán)境中形態(tài)發(fā)生了改變且遷移速度更快，轉錄組學分析和藥物抑制實驗證實YAP的激活參與了這一過程。該工作以“Tunable hydrogel confinement via on-chip 3D printing for studying cancer cell migration”為題發(fā)表在《ACS Materials Letters》上。

圖1: “On-chip”雙光子3D打印平臺

在這項研究中，作者首先開發(fā)了一種光敏性超支化聚乙二醇(PEG)類聚合物。在波長約為700 nm的雙光子激光激發(fā)下，聚合物分子可以高效地進行環(huán)加成交聯(lián)，形成穩(wěn)定的水凝膠微結構。之后，在三通道微流控芯片中填充膠原蛋白模擬三維基質環(huán)境，并將光敏聚合物滲透到芯片中，利用雙光子 3D 打印出寬窄和硬度不同的水凝膠微通道。通過在芯片兩側構建營養(yǎng)梯度誘導乳腺癌細胞穿過打印通道。利用活細胞延時成像，作者發(fā)現(xiàn)在更硬的狹窄通道中，細胞的遷移速度明顯加快。接下來，作者將遷移中的腫瘤細胞打孔取出進行轉錄組測序。分析結果和藥物抑制實驗表明在更強限制環(huán)境中，細胞遷移速度的改變受經(jīng)典力學信號Yes相關蛋白（YAP）的激活以及肌動蛋白收縮調(diào)控。綜上所述，利用該“on-chip”雙光子 3D 打印模型可以構建較高分辨率且力學可調(diào)控的水凝膠微結構，并實時觀察和檢測細胞-環(huán)境相互作用，這為研究力學微環(huán)境和物理限制因素如何動態(tài)調(diào)節(jié)腫瘤細胞的運動和轉移能力提供了新的有利工具。同時，該工作是團隊近期利用雙光子 3D 打印技術進行生物打印研究最新進展之一。在過去幾年中，團隊開發(fā)了一系列光敏聚合材料，通過生物雙光子環(huán)加成反應，使其可在大于700-850nm的波長下交聯(lián)，并且實現(xiàn)了在活小鼠的組織內(nèi)打印凝膠結構（Nat. Biomed. Eng. 2020, 4(9):901-915.）；或在體外類器官培養(yǎng)水凝膠中動態(tài)塑造基質微環(huán)境，影響3D類器官的細胞行為（Nat. Commun. 2023, 14(1):3128.）。

圖2：乳腺癌細胞在水凝膠限制微通道內(nèi)的遷移。

圖3：更強的限制環(huán)境引起的YAP核易位和激活。

上�？萍即髮W博士生錢舒怡和上�？萍即髮W免疫化學研究所助理研究員董怡霄為本文第一作者。上�？萍即髮W董怡霄助理研究員，范國平教授，意大利帕多瓦大學Anna Urciuolo教授和Nicola Elvassore教授為共同通訊作者。上海科技大學為第一完成單位。該研究得到了上海市科委項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.3c00853

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（責任編輯：xu）

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