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  最近，四川大學生物醫學工程學院/國家生物醫學材料工程技術研究中心張興棟院士團隊的王啟光副研究員和樊渝江教授開發了一種治療骨關節炎的新策略：利用來自臍帶的間充質干細胞衍生的外泌體（UCMSC-EXOs）進行無細胞治療。研究人員首先開發了軟骨細胞靶向聚合物修飾的外泌體，并將其封裝在巰基化透明質酸微凝膠中，形成“兩步”釋放系統，協同提升OA軟骨修復，并通過大鼠OA模型得到了驗證。該研究發現了UCMSC-EXO對OA軟骨細胞再年輕化的作用，并揭示了UCMSC-EXO中的p53信號通路是恢復老化軟骨細胞功能的關鍵因素。通過結合軟骨細胞靶向和緩釋策略，外泌體在體內的保留時間和作用效率得到了有效提升。這項工作發表在“ACS Nano”上，題為“Cell-Free Osteoarthritis Treatment with Sustained-Release of Chondrocyte-Targeting Exosomes from Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells to Rejuvenate Ageing Chondrocytes”。論文第一作者為四川大學生物醫學工程學院博士生曹洪芙。該研究得到了國家自然科學基金委面上項目的支持。

圖1 可持續釋放的軟骨細胞靶向UCMSC-EXO的治療示意圖

  研究人員發現，UCMSC-EXOs中高表達的功能性miRNA與OA的形成相關，并通過分析靶基因確認p53信號通路是OA軟骨細胞在年輕化的關鍵因素，同時利用體外細胞實驗驗證了UCMSC-EXOs對OA軟骨細胞的再年輕化和細胞外基質再生的作用（圖2）。

圖2. UCMSC-EXOs的提取及其功能性miRNA分析

  為進一步提高外泌體在體內的治療效率，研究人員使用CLS-PEG-CAP高分子對外泌體表面進行了軟骨細胞靶向肽（CAP）修飾，顯著提高了UCMSC-EXOs在軟骨病變部位的富集，并減少了在其它器官中的擴散。

圖3. CAP修飾的外泌體可特異性靶向關節內的軟骨細胞。

  此外，研究人員利用二硫鍵/共混雙重機制將外泌體封裝在巰基化透明質酸（HA-SH）微凝膠中，構建了“兩步”釋放系統，即部分未與HA-SH材料結合的外泌體首先快速釋放，在關節軟骨表面富集“先頭兵”；而通過二硫鍵與HA-SH結合的外泌體隨著降解逐步釋放（圖4）。實驗結果表明，該體系可實現外泌體在關節腔內14天以上的持續釋放。

圖4. 可注射HA-SH微凝膠中外泌體的“兩相”緩釋

  體內實驗結果表明，具有軟骨細胞特異性靶向和體內緩釋功能的工程化UCMSC-EXOs在OA治療中顯示出良好協同效應，其治療效果顯著性優于天然外泌體和僅具有特異性靶向或體內緩釋作用的外泌體對照組（圖5）。

圖5. 具有軟骨細胞特異性靶向和體內緩釋功能的外泌體顯示出良好的OA治療效果

  這項工作是該團隊近期對工程化外泌體平臺構建的最新進展之一。利用軟骨特異性靶向和HA-SH微凝膠負載緩釋的工程化UCMSC-EXOs可以顯著提高其在關節部位恢復衰老軟骨細胞功能的效率和有效時間，在OA治療中具有良好的臨床應用前景。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01612