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北京化工大學(xué)蔡晴教授/喻盈捷副教授團(tuán)隊(duì) AFM：鎂離子梯度分級(jí)多孔支架促進(jìn)骨-軟骨雙譜系再生

2023-07-05 來(lái)源：高分子科技

關(guān)鍵詞：水凝膠-晶膠雙層支架仿生軟骨再生定向誘導(dǎo)分化梯度微環(huán)境

運(yùn)用各種生物活性離子在促進(jìn)組織再生方面相較于生長(zhǎng)因子等活性成分已顯示出相當(dāng)大的潛力，如Mg²⁺、Sr²⁺、Zn²⁺和Cu²⁺。其中，Mg²⁺已被確定為骨軟骨再生的關(guān)鍵因子。已經(jīng)證明Mg²⁺可以加速細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)骨組織的再生。此外，最近的研究探索了MgCl₂溶液在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，表明Mg²⁺可以作為刺激軟骨形成的活性劑。值得注意的是，相較于其他生物活性離子，Mg²⁺作為體內(nèi)天然豐富的離子，具有優(yōu)異的生物安全性，不會(huì)引起顯著的全身毒性。Mg²⁺缺乏可導(dǎo)致軟硬組織的病理改變，但過(guò)量的Mg²⁺供應(yīng)又會(huì)抑制礦化。由此可見，在軟骨和骨再生所需的最佳Mg²⁺誘導(dǎo)濃度可能存在不同，在同一支架中構(gòu)建出不同Mg²⁺釋放濃度的梯度支架來(lái)定向增強(qiáng)軟骨和軟骨下骨的再生是骨軟骨組織工程領(lǐng)域的一個(gè)新思路。

圖1 Mg²⁺梯度分層支架用于骨軟骨缺損的雙系再生。A) 雙層支架的制作工藝。B)含有梯度Mg²⁺釋放的雙層支架，與DFO結(jié)合，調(diào)節(jié)BMSCs成軟骨/成骨分化，實(shí)現(xiàn)理想的骨軟骨缺損再生。

近期，北京化工大學(xué)先進(jìn)復(fù)合材料中心蔡晴教授/喻盈捷副教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了具有模擬軟骨區(qū)和軟骨下骨區(qū)不同孔尺寸的水凝膠-晶膠雙層支架（圖1 A），結(jié)合了對(duì)應(yīng)軟骨區(qū)和軟骨下骨區(qū)不同濃度的Mg²⁺釋放對(duì)干細(xì)胞的成軟骨/成骨分化進(jìn)行調(diào)控（圖1 B）。首先，通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)成軟骨/成骨標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)Mg²⁺在較高濃度時(shí)能夠提高成軟骨分化相關(guān)蛋白（SOX9和COL-II）的分泌，在較低濃度時(shí)能夠提高成骨分化相關(guān)蛋白（ALP和COL-I）的分泌（圖2 A-G）。并且，較高濃度的Mg²⁺能夠抑制軟骨降解酶MMP13的表達(dá)，還能提高HIF-1α低氧相關(guān)通路的表達(dá)（圖2 J-K）。從基因測(cè)序的結(jié)果來(lái)看，高濃度Mg²⁺可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞粘附、ECM合成、PI3K-Akt信號(hào)通路及干細(xì)胞分化行為來(lái)提高干細(xì)胞的促成軟骨分化的能力（圖2 L-N）。根據(jù)以上研究結(jié)果，通過(guò)調(diào)整軟骨/軟骨下骨區(qū)模擬支架中的堿式碳酸鎂含量，可實(shí)現(xiàn)對(duì)Mg²⁺在不同位置的梯度釋放，在骨軟骨組織工程中可實(shí)現(xiàn)區(qū)域定向分化（圖3 A）。同時(shí)，在軟骨模擬區(qū)還引入了低氧模擬物—去鐵胺（DFO），在功能上模擬軟骨區(qū)的低氧生理微環(huán)境，調(diào)節(jié)干細(xì)胞適應(yīng)低氧壓力，促進(jìn)其旁分泌功能。和成分、結(jié)構(gòu)相對(duì)單一的傳統(tǒng)骨-軟骨支架相比，該研究構(gòu)建的具有特征Mg²⁺梯度、且在軟骨區(qū)引入了低氧模擬物的水凝膠-晶膠梯度孔結(jié)構(gòu)復(fù)合支架，在結(jié)構(gòu)和功能上更加仿生，可為骨-軟骨缺損的再生修復(fù)提供更加適宜的、定向誘導(dǎo)分化的梯度微環(huán)境（圖3 D），同時(shí)利用Mg²⁺所具有的促細(xì)胞遷移和促成軟骨/成骨分化等多重功能性，非常適于發(fā)展新型骨軟骨再生修復(fù)材料。該工作以“Magnesium Gradient-Based Hierarchical Scaffold for Dual-Lineage Regeneration of Osteochondral Defect”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上（10.1002/adfm.202304829）。文章第一作者是北京化工大學(xué)在讀博士高晨原。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委和北京市自然科學(xué)基金委等多方支持。

圖2 Mg²⁺濃度對(duì)BMSCs成軟骨/成骨分化的影響。

圖3 具有良好組織梯度設(shè)計(jì)的雙層支架的構(gòu)建和體內(nèi)生物學(xué)評(píng)價(jià)。

該工作是團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于應(yīng)對(duì)骨軟骨組織工程中原位骨軟骨缺損再生修復(fù)相關(guān)研究的最新進(jìn)展之一。軟骨缺乏血管和神經(jīng)組織，再生能力有限，骨軟骨組織工程支架需要針對(duì)于軟骨-骨不同區(qū)域進(jìn)行功能和結(jié)構(gòu)的仿生，來(lái)提高骨軟骨再生修復(fù)的效果。為此團(tuán)隊(duì)發(fā)展了不同的梯度支架，以及連續(xù)型支架，探索了包括采用細(xì)胞層技術(shù)，獲得可極大程度保存細(xì)胞活性，且具有完整細(xì)胞外基質(zhì)成分，并通過(guò)多層疊加所構(gòu)建的三維組織修復(fù)體（Biomed. Mater., 2019, 14, 065017）。還從結(jié)構(gòu)和組成上對(duì)天然骨軟骨組織中“透明軟骨-中間界面層結(jié)構(gòu)-軟骨下骨”的復(fù)雜結(jié)構(gòu)進(jìn)行雙重仿生（Chem. Eng. J., 2021, 422, 130428）。以及基于磁場(chǎng)誘導(dǎo)梯度形成技術(shù)，設(shè)計(jì)制備了一種一體化成型的具有連續(xù)磁性羥基磷灰石、力學(xué)和磁性三重梯度的復(fù)合水凝膠材料（Adv. Mater., 2023, 35, 2209565），在骨軟骨再生修復(fù)方面均取得顯著的促進(jìn)效果。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202304829

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（責(zé)任編輯：xu）

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