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浙江大學周民/徐峰、新加坡國立大學陳小元團隊《ACS Nano》: 超聲激發微球介導細菌鐵死亡治療MRSA肺炎的研究
2023-06-15  來源:高分子科技

  細菌性肺炎治療是一個具有挑戰性的全球性公共衛生問題,具有很高的發病率和死亡率。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現和流行增加了這種疾病的威脅。除了產生特定的毒素外,生物膜的形成在抗菌素耐藥性中的貢獻也不容忽視,包裹在生物膜基質中細菌的抗菌素抗性是浮游細菌的10-1000倍。因此,急需尋找MRSA肺炎治療的抗菌新靶點和新方法。鐵死亡是一種鐵依賴性脂質過氧化引起的獨特細胞死亡形式,其中鐵是誘導鐵死亡的必要原因。Fe3O4納米粒子已被證明可以通過增加鐵水平和ROS產生,誘導鐵死亡的發生。但是,Fe3O4在生理條件下的抗菌活性弱,而且細菌內谷胱甘肽(glutathione, GSH)的存在可以使其免受各種氧化應激,在一定程度上抑制了Fe3O4引起的鐵死亡。


  針對以上問題,近期,浙江大學周民研究員課題組、浙江大學醫學院附屬第二醫院徐峰教授課題組和新加坡國立大學陳小元教授課題組聯合在國際知名期刊ACS Nano上發表文章“Hybrid Biomimetic Membrane Coated Particles-Mediated Bacterial Ferroptosis for Acute MRSA Pneumonia”(IF: 18.027)。在研究中,他們使用海藻酸鈉(SA)包裹Fe3O4肉桂醛(CA)形成顆粒,然后在其表面涂覆由紅細胞膜和血小板膜組成的混合仿生膜以獲得肺靶向抗菌顆粒(mFe-CA)(圖1,圖2)。CA可以通過消耗GSH來促進鐵死亡的發生。此外,CA作為一種細菌群體感應(QS)抑制劑,可以抑制QS系統,進一步發揮其抗菌和抗生物膜的作用。 


圖1 


圖2


  實驗結果表明,在超聲(US)刺激下,在超聲(US)的刺激下,mFe-CA可以有效釋放Fe3O4CA,從而協同誘導MRSA發生鐵死亡,包括大量ROS產生、脂質過氧化、GSH耗竭和呼吸鏈抑制。此外,mFe-CA+US可以抑制QS系統,去除生物膜,并降低菌株毒力。雜交膜的包被使得該微粒同時擁有了紅細胞膜和血小板膜的功能。一方面,紅細胞膜可以幫助微粒逃避巨噬細胞的吞噬,另一方面,血小板膜可以使其靶向至炎癥部位,并進一步特異性結合耐藥菌,增強其肺部靶向能力。 


圖3


  在MRSA肺炎小鼠模型中, mFe-CA表現出良好的肺部靶向能力。mFe-CA+US治療也顯著提高了小鼠的存活率,降低了肺部細菌負荷,減輕了炎癥損傷,最終發揮治療急性MRSA肺炎的作用(圖3)。本課題設計的mFe-CA抗菌微粒生物安全性高、成本低、合成簡易快速,具有較大的臨床轉化潛力,同時,該微粒為克服微生物耐藥性和對抗生物膜相關感染開辟了新的前景,也為臨床治療急性MRSA肺炎提供了新的策略和方法。


  浙江大學醫學院博士生胡惠群華詩遠分別為該論文的第一和共同第一作者。浙江大學周民研究員、浙二醫院徐峰教授、新加坡國立大學陳小元教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省重點研發計劃項目基金、浙江大學濱江研究院研發基金等項目的大力支持。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02365


  浙江大學周民團隊近年來在生物材料在感染性疾病領域的臨床轉化領域持續開展工作,發表了一系列相關研究論文(ACS Nano 2023a; ACS Nano 2023b; Research 2023; Advanced Materials 2022; Nano Today 2022; Biomaterials 2022; ACS Nano 2021; Bioactive materials 2021; ACS Nano 2020; Biomaterials 2020; Theranostics 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2019; ACS Applied Materials & Interfaces 2018 )。前期團隊自主研發的抗感染凝膠項目,已經順利開展臨床試驗,已治愈多位患者,有望推出新一代臨床應用新藥。
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