在世界范圍內，病毒性疾病對人類健康產生日益嚴重的威脅，并造成了巨大的社會經濟損失，尤其是近年在世界范圍內大流行的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前市售的小分子抗病毒藥物主要是采用兩種抗病毒途徑：細胞內干擾病毒復制和細胞外阻止病毒和細胞相互作用。相較于小分子抗病毒試劑，大分子不僅具有結構多樣性，還具有可調的聚合度、官能團以及二級結構等優勢，這些優勢能夠對它的抗病毒活性進行有效的調控。細胞表面的硫酸乙酰肝素（HS）已經被證明可以作為多種類型病毒的靶點，例如登革熱病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒等，而目前流行的SARS-CoV-2的刺突蛋白可以通過其受體結合域，獨立地與細胞表面的HS和血管緊張素轉換酶2（ACE2）相互作用，形成以HS為支架材料的三元復合物。這啟發我們通過引入外源性的HS模擬物去干擾和抑制該作用。與小分子相比，聚合物還具有"多價效應"，通過重復單元或側鏈配體可以協同結合多個生物受體。與傳統聚合物相比，聚多肽具有良好的生物相容性和獨特的二級結構，它的α-螺旋結構能夠有助于側鏈的完全舒展，進一步增強聚合物的多價效應，有望作為聚合物基抗病毒試劑的骨架結構（圖1）。然而，目前將聚多肽材料用于抗病毒方面的研究工作鮮有報道。
圖1 抗病毒機制和亮點總結
圖2 抗病毒聚多肽的結構
圖 3. （a-d） 聚多肽的CD。（e）L60-SG-POB 在H2O/MeOH中的CD。（f）L71-SG-AH 在H2O/MeOH中的CD。括號中數字代表螺旋度。
作者以SARS CoV-2假病毒作為模型，對聚多肽的抗病毒活性進行研究（圖4）。首先對側鏈結構進行了研究，結果顯示，這些聚多肽均能夠對病毒產生抑制效果，說明羧基、磺酸基和糖基都能夠起到抗病毒作用。其中，抑制率L60-SG-POB > L60-S-POB > L68-C-AP > L68-S-AP，與聚多肽的螺旋度結果一致，說明螺旋結構也發揮了重要作用。由于各種聚多肽重復單元的結構差異，作者也從重復單元的摩爾濃度與硫酸基團的摩爾濃度的角度分析，結果均證明L60-SG-POB的抑制效果最佳，說明糖基和硫酸離子的協同作用提高了聚多肽的抗病毒活性。
圖5. （a）L60-SG-POB的抑制率-劑量曲線。（b）硫酸化糖基聚多肽對新冠假病毒的抑制率。
圖6. （a）L60-SG-POB的抑制率-劑量曲線。（b）硫酸化糖基聚多肽對CVB3的抑制率。
綜上所述，聚多肽能夠抑制SARS-CoV-2的機制可能涉及硫酸化糖基聚多肽直接與病毒的包膜相互作用，從而阻隔病毒與受體的結合和膜融合。該研究為開發新型抗SARS-CoV-2的聚合物抑制劑提供了新的設計思路，并且證明了具有α-螺旋結構的硫酸化糖基聚多肽有望作為新型廣譜的抗病毒試劑。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.3c00184
