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  目前，同步裂解回路策略與物理封裝技術(shù)均可有效控制細(xì)菌數(shù)量和行為，提高存活和定植效率，并有效控制工程菌裂解和胞內(nèi)貨物釋放。口服蛋白疫苗具有安全性高、依從性強等優(yōu)勢，臨床上主要用于預(yù)防腸道病原體感染。然而，由于胃腸道轉(zhuǎn)運（GIT）過程中存在各種酶和胃部酸性pH，口服蛋白疫苗的生物活性大大降低，限制了其治療效果。

  針對這一問題，天津大學(xué)王漢杰教授和劉培源設(shè)計了一種可編程的口服工程菌水凝膠，用于腸道原位生產(chǎn)和釋放腫瘤納米疫苗，為口服蛋白疫苗的應(yīng)用提供一種新方法。研究成果A Programmable Oral Bacterial Hydrogel for Controllable Production and Release of Nanovaccine for Tumor Immunotherapy發(fā)表在Biomaterials期刊。

  在本研究中，研究團隊利用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建了一種群感裂解釋放納米疫苗的工程菌，并通過海藻酸鈉/殼聚糖水凝膠進行包裹，在GIT過程中為工程菌提供時空保護，提高存活率。口服工程菌水凝膠在腸道環(huán)境下發(fā)生崩解，釋放的工程菌內(nèi)部表達(dá)納米疫苗。在合成生物同步裂解電路的時空控制下，納米疫苗從工程菌中釋放出來，激活腸道粘膜免疫，進而激活全身免疫。以皮下結(jié)直腸癌模型為例，探究了納米疫苗的免疫激活效果。

研究內(nèi)容：

  （1）為了提高口服工程菌的遞送效率，本研究將工程菌與海藻酸鈉溶液共混，利用注射泵勻速擠出，在氯化鈣溶液中固化形成微球，微球的大小可通過注射泵流速控制。隨后，在其表面包覆一層殼聚糖，制備的B@SC水凝膠微球具有很好的包封性能，可有效保護工程菌在胃模擬液的活性，并實現(xiàn)其在腸模擬液中的有效釋放。

圖1：口服工程菌水凝膠的制備與表征

  （2）為了實現(xiàn)納米疫苗的生產(chǎn)與釋放，本研究以細(xì)菌微室（BMC）為骨架，在其表面展示AH1-A5抗原。在群感裂解回路（SLC）的控制下，工程菌發(fā)生周期性震蕩裂解，實現(xiàn)納米疫苗（BMC-AH1-A5）的累積釋放。

圖2：工程菌生產(chǎn)與釋放納米疫苗的表征

  （3）為了驗證釋放的納米疫苗的免疫激活作用，本研究利用體外和體內(nèi)實驗探究了免疫細(xì)胞的激活效果。與BMC相比，BMC-AH1-A5納米疫苗可有效激活抗原提呈細(xì)胞，并進一步激活CD4⁺T和CD8⁺T細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

圖3：納米疫苗的體外和體內(nèi)免疫激活作用研究

  （4）通過構(gòu)建皮下腫瘤模型，驗證口服工程菌水凝膠的腸道粘膜免疫激活效果。口服工程菌水凝膠可在體生產(chǎn)并釋放BMC-AH1-A5納米疫苗，激活腸系膜淋巴結(jié)中的CD4⁺T和CD8⁺T細(xì)胞，從而抑制皮下腫瘤生長。

圖4：口服工程菌水凝膠抑制皮下腫瘤生長

（5）進一步驗證了口服工程菌水凝膠的全身免疫激活效果。BMC-AH1-A5納米疫苗有效激活脾臟中的免疫細(xì)胞，并促進相關(guān)免疫因子生成。

圖5：口服工程菌水凝膠激活獲得性免疫作用

  綜上，這項工作將材料學(xué)與合成生物學(xué)相結(jié)合，構(gòu)建了一種可編程口服工程菌水凝膠，為口服蛋白疫苗的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了新思路。論文第一作者為徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院張英英副教授和天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生康如如，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王漢杰教授和劉培源為該文章的共同通訊作者。該研究工作獲得國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”專項、國家自然科學(xué)基金委員會優(yōu)秀青年科學(xué)基金項目、面上項目、江蘇省自然科學(xué)基金等經(jīng)費資助。

  參考文獻(xiàn)：1. Zhang Y, Kang R, Zhang X, Pang G, Li L, Han C, Liu B, Xue X, Liu J, Sun T, Wang T, Liu P, Wang H. A programmable oral bacterial hydrogel for controllable production and release of nanovaccine for tumor immunotherapy. Biomaterials. 2023, 299:122147.

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961223001552