作為一種非侵襲性、高選擇性和低毒性的腫瘤診療方案，光聲成像指導的光熱治療已受到人們廣泛關注。光熱試劑作為光熱治療的核心要素，理想的光熱試劑應具有長吸收波長、高消光系數、優異的光熱轉化效率和光熱穩定性，以保證其具備高效的光捕獲能力和光熱性能及光聲性能的持續輸出。與可見區和近紅外一區激發光（NIR-I，700-900 nm）相比，近紅外二區激發光（1000-1700 nm）因其在生物組織具有更低的光散射、更大的穿透深度和更高的允許功率等優勢，能夠在對組織傷害最小的前提下顯著增強光熱腫瘤光聲成像和光熱治療效果。具有供體-受體（D-A）結構的有機半導體聚合物由于具有結構可調、材料來源廣泛和生物相容性優異等特點成為該領域的研究重點之一。相比于廣泛應用研究的貴金屬納米和無機半導體材料，NIR-II吸收的有機半導體聚合物卻非常匱乏，特別是缺乏針對性的分子設計原則來指導高性能NIR-II吸收的聚合物光診療試劑的構建。因此，迫切需要開發一種簡單高效的設計策略用于構建高性能NIR-II吸收的有機半導體聚合物光診療試劑，對于推動疾病的高效光學診療具有重要意義。
圖1：受體工程策略用于NIR-II吸收的聚合物光診療試劑的設計及其在光聲成像引導的腫瘤光熱治療中的應用。
該工作中，研究人員通過調節聚合體系中NDI-DTYA2和BBTD的比例，利用Stille聚合反應即可高效制備具有不同吸收波長和消光系數的有機半導體聚合物（SP1-5）。將優化后的聚合物SP4與兩親性聚合物DSPE-mPEG2000共組裝，制備出高光熱穩定性/化學穩定性的SP4納米。該納米最大吸收位于1062 nm，且具有高消光系數和高光熱轉化效率（~46.5%，圖2）。光物理性質研究表明，分子內強D-A作用和大的共軛結構是實現其具有強NIR-II吸收的關鍵；分子內強D-A效應、受體上氰基振動基團以及分子骨架上多重長烷基鏈促進的分子內運動提高了其非輻射能量耗散能力，有利于實現高的光熱轉化效率。
圖2：有機半導體聚合物的合成（A）及其光物理性質研究（B-J）。
體外細胞實驗結果表明，當將SP4納米與腫瘤細胞共孵育并經NIR-II（1064 nm）照射后，腫瘤細胞的平均存活率嚴重下降。為證實NIR-II激光比NIR-I激光具有更大的應用潛力，首先將1064 nm激光器與808 nm激光器調整為不同功率，以此功率照射下，SP4納米能夠升高相同溫度，細胞殺傷效果一致。在覆蓋0.5毫米雞胸肉后，1064 nm照射組表現出更優異的腫瘤細胞殺傷能力，如圖3所示。
圖3：SP4納米的細胞內吞、細胞器共定位情況（A），光熱殺傷腫瘤細胞及殺傷機制研究（B-E）。
為了進一步證實該策略的臨床轉化潛力，研究人員開展了初步的小動物實驗，研究結果顯示尾靜脈注射了SP4納米的小鼠經1064 nm激光（1 W cm-2）照射一次后，小鼠的腫瘤即可得到徹底消融且未出現復發現象。同時，與對照組相比，治療過程中小鼠的體重沒有明顯異常，血液生化指標均顯示正常。免疫熒光結果顯示，該光熱治療過程可以顯著抑制腫瘤血管新生和細胞增殖，并促進細胞死亡等（圖4）。
圖4：SP4納米應用于NIR-II（1064 nm）光激發的腫瘤光聲成像指導的光熱治療（A-E）及抗腫瘤機制研究（F）。
該項工作是基于NDI-DTYA2受體應用于疾病光診療領域的進一步拓展與延伸（Sci. China Chem., 2021, 64, 2180-2192, https://doi.org/10.1007/s11426-021-1090-9），基于NDI-DTYA2受體優異的共軛平面性和BBTD受體更大的電子親和力，通過巧妙調控二者比例高效構筑了系列NIR-II吸收的有機半導體聚合物光診療試劑，為開發高性能長波長吸收的光診療試劑提供了一種新方法。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202301617
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