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西南交大鄭曉彤團隊 Small: 一種對抗腫瘤環境的梯度壓力以提高藥物遞送效率的雙燃料驅動納米載體

2023-03-21 來源：高分子科技

生物體內是一個血管和組織細胞之間物質不斷交換的壓力梯度場，在腫瘤組織中由于腫瘤細胞的快速增值和淋巴血管異常，壓力可以增加到5 mmHg以上。面對腫瘤微環境（TME）中異常的病理壓力梯度，依靠分子的作用力很難克服增高的間質液壓（IFP），導致已到達靶向位置的載藥粒子仍是穿透不深、吸收效率低。因此，粒子自身的運動能力使得納米載體在運送藥物的過程中仍存在瓶頸，其治療效率仍會受到限制。

近日，西南交通大學鄭曉彤課題組基于病理環境中增加的梯度壓力是由細胞增值產生酸性分泌物增多、黏度增大造成的本質，設計生理環境中一種燃料與水反應生成O₂、酸性溶液環境中另一種催化加速生成O₂的化學反應路線，構建雙燃料協同作用產生水驅動化學反應、酸性H⁺增強反應的自主雙驅動效應，解決因為壓力梯度引起藥物傳送效率低的難題。
首先，開發了一種結合“自下而上”共聚和“自上而下”分割的合成路線，設計出一種具有壓力梯度驅動力的雙燃料納米馬達（圖一）。這種雙燃料納米馬達是由光敏共聚物通過靜電紡絲形成納米纖維，隨后在紫外輻照下光敏共聚物中NB基團獲得能量產生羥基，并導致在納米纖維裂解，最終在裂紋的擴展下納米纖維斷裂成均勻間隔的管狀結構納米顆粒，即為納米馬達的骨架。

圖一光敏納米纖維的斷裂機理和幾何納米結構

正如圖二所示，在不同環境下納米馬達的驅動效果不一樣。沒有驅動燃料的納米粒子均做布朗運動，其運動速度均低于0.15 μm/s。只有CaO₂燃料的納米馬達驅動力只來自于反應所釋放的氧氣，故在PBS與酸性環境下的運動距離差別不大，因此在模擬TME的高粘度環境下運動距離明顯縮短。攜載雙燃料的納米馬達在pH為酸性的環境下運動速度是在PBS環境的兩倍以上，最高達到了6.08 μm/s；即使在模擬的高粘度TME環境中，運動速度也達到了3.95 μm/s。納米馬達在模擬TME環境下運動的距離仍大于PBS環境中的運動距離，這是因為CAT催化CaO₂在酸性pH下生成的H₂O₂導致釋放氧氣速度變快，能夠為納米馬達提供更多的動力。以上證明了納米馬達能夠對不同的pH環境具有響應，進而對環境的梯度壓力產生差異性地驅動效果。

圖二雙燃料納米載藥馬達在不同pH溶液中的逆壓驅動機理

通過圖三進一步驗證雙燃料納米載藥馬達在小鼠腫瘤位置的梯度逆壓驅動效果。小鼠腫瘤部位的熒光強度依次增強，是因為納米馬達的驅動力逐漸增強，(PCC-DOX)@B組別能更有效地在腫瘤環境下定向運載藥物，故該組腫瘤區域內的藥物釋放量最高。因此，在應用于體內腫瘤治療的時候，由于對IFP的逆壓驅動效應，在存在高粘度的TME的情況下，PCC@B納米馬達作為藥物載體在腫瘤組織中依然具有很強的穿透能力，可以在釋放藥物殺死癌細胞前進入腫瘤組織深處。因此，本研究中的雙燃料納米載藥馬達為提高腫瘤藥物的傳送效率提供了新的思路。

圖三納米載藥馬達在動物體內的傳送效率

該研究成果在國際著名學術期刊《Small》（IF 15.153）上在線發表，西南交通大學2019級生物醫學工程專業碩士生鄭志文為該工作第一作者。

原文鏈接：Zhiwen Zheng, Xiaotong Zheng, et al. Pressure-Gradient Counterwork of Dual-Fuel Driven Nanocarriers in Abnormal Interstitial Fluids for Enhancing Drug Delivery Efficiency. Small 2023, 2207252

https://doi.org/10.1002/smll.202207252

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（責任編輯：xu）

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