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西南交大周紹兵教授、郭星教授《Adv. Funct. Mater.》:棒狀納米顆粒通過阻斷中性粒細胞浸潤缺血大腦緩解再灌注損傷
2023-02-18  來源:高分子科技

  中風發生后,死亡的神經元通過釋放趨化因子和損傷相關分子模式(DMAPs)激活并招募中性粒細胞到達損傷大腦,被募集的中性粒細胞通過表面整合素Mβ2MAC1)與內皮細胞間粘附分子 1ICAM1)相互作用,采用滾動、黏附、爬行的方式主動向內皮細胞間的內皮連接處移動,最終遷移進入血腦屏障(BBB)。中性粒細胞在腦內會進一步促進炎癥的發生,并加重缺血性腦卒中發生后的再灌注損傷,因此阻斷中性粒細胞向缺血區域的浸潤可能是中風治療的潛在途徑。


  近期,西南交通大學醫學院(生物醫學工程研究院)周紹兵教授和郭星教授開發了一系列具有不同縱橫比(AR)的棒狀聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)納米顆粒,通過篩選獲得具有最高中性粒細胞靶向性的載體參數,并搭載脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑白皮衫醇(圖1)。這一棒狀載藥顆粒可通過降低中性粒細胞Syk信號通路干預中性粒細胞與炎癥內皮細胞的相互作用,從而阻斷中性粒細胞入腦。此外,即使一小部分攜帶載藥顆粒的中性粒細胞進入腦內,其釋放的白皮衫醇也能通過抑制小膠質細胞的Syk信號減輕神經炎癥。該策略為缺血性中風的治療提供了新的研究思路。 


1 棒狀納米顆粒通過阻斷中性粒細胞浸潤缺血大腦緩解再灌注損傷


  將不同AR的納米顆粒分別與中性粒細胞和巨噬細胞培養,通過共聚焦發現中性粒細胞對AR5納米顆粒的吞噬率最高(圖2),而巨噬細胞對納米顆粒的攝取不受形貌影響,隨后分別將不同的納米顆粒注射入大腦中動脈閉塞(MCAO)模型小鼠體內,取全血通過流式細胞議檢測血液中兩種細胞對納米顆粒的競爭吞噬情況,結果仍然是AR5納米顆粒具有顯著較高的中性粒細胞選擇性。 


AR5棒狀PLGA納米顆粒具有最高的中性粒細胞靶向性


  以AR5納米顆粒作為載體材料裝載白皮衫醇(Pic@AR5)在小鼠體內驗證Pic@AR5能否有效阻斷中性粒細胞向缺血大腦的浸潤(圖3)。首先采用免疫熒光染色,分別對中性粒細胞、血管、星形膠質細胞進行標記,從疊加熒光來看,小鼠發生中風后腦內中性粒細胞數量明顯增多,而經Pic@AR5治療能夠在很大程度上減少其在炎癥部位的聚集。通過流式細胞儀定量檢測發現,Pic@AR5可以減少腦內一半數量的中性粒細胞。采用雙光子顯微鏡實時監測損傷大腦內中性粒細胞的浸潤情況,同樣也能觀察到Pic@AR5治療后的小鼠腦內,中性粒細胞主要分布在血管內,只有少量能夠穿透BBB進入腦實質。以上結果說明Pic@AR5可以有效阻斷中性粒細胞對內皮細胞的粘附,抑制中性粒細胞向缺血大腦的浸潤。 


Pic@AR5有效阻斷中性粒細胞穿透BBB,減少腦內浸潤


  研究結果發表于Adv. Funct. Mater.2023, 2212326


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202212326

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