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  細菌免疫療法可以追溯到19世紀，人們利用熱滅活鏈球菌和粘質沙雷氏菌（稱為Coley毒素）制成安全性較高的疫苗，并成功應用于黑色素瘤、骨髓瘤等疾病的治療。另一個成功的例子是卡介苗（BCG），它是一種減毒牛型結核分枝桿菌變異株，最初是設計為結核病疫苗，并于1990年經FDA批準用于治療膀胱癌。近年來，大量的研究表明，有多種細菌如大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、梭狀芽胞桿菌等兼性或專性厭氧菌等可穿透深層組織并定植于缺氧的腫瘤微環境中。憑借其富含的病原體相關分子模式(PAMPs)，定植的細菌可以有效觸發先天免疫應答，提高腫瘤內免疫細胞的浸潤，最終產生促進腫瘤消退的作用。基于此，上海交通大學分子醫學研究院劉盡堯團隊基于表面涂層策略發展了一種在細菌表面修飾雙重免疫活性分子的方法，即利用多巴胺氧化原位聚合反應，在形成聚多巴胺（PDA）納米涂層的同時，借助PDA的化學反應活性進一步連接免疫檢查點抑制劑和病原體抗原，提出一種雙重抗腫瘤和抗病毒免疫活化策略，為細菌免疫療法的進一步發展拓展新思路。

  鑒于腫瘤患者比普通人群更容易感染新型冠狀病毒，同時其重癥和死亡比率均高于普通人群，且目前缺乏有效的臨床防治手段這一事實，作者將αPD1抗體和新型冠狀病毒抗原S1蛋白通過PDA納米涂層同時連接至細菌表面，開發了一類基于表面涂層細菌的雙重抗腫瘤和抗病毒疫苗。該研究結果表明：表面修飾的大腸埃希氏菌（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）可攜帶雙重免疫活性納米涂層深入腫瘤中心的缺氧和壞死區域，隨著細菌在腫瘤部位的定植，其可與腫瘤細胞爭奪腫瘤微環境中的營養物質，同時其固有的免疫原性可使腫瘤內的免疫抑制微環境逆轉成免疫活化狀態。其次，細菌與αPD1抗體和S1蛋白聯合能促進樹突狀細胞的成熟和抗原遞呈，進而提高淋巴結和腫瘤組織中細胞毒性T細胞的表達水平。此外，血清中可產生高水平的S1蛋白特異性免疫球蛋白G (IgG)抗體，從而引發有效的抗病毒免疫力。并且，所連接的αPD1抗體可有效阻斷免疫檢查點，從而引發強有力的抗腫瘤免疫反應，在小鼠皮下結腸癌和黑色素瘤模型中展現出顯著抑制腫瘤生長的效果。鑒于多巴胺共沉積方法可引入不同結構的生物活性功能分子，基于表面涂層細菌的雙重免疫活化策略可為開發兼具腫瘤治療和預防傳染病能力的多模式疫苗提供平臺。 

  相關研究工作以“Dressing bacteria with a hybrid immunoactive nanosurface to elicit dual anticancer and antiviral immunity”為題發表在Advanced Materials上。課題組劉穎博士后和博士研究生張蒙蒙、王馨悅為該論文共同第一作者，劉盡堯研究員、王露助理研究員及曹湞萍副研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到科技部合成生物學重點研發計劃課題、2017年國家海外高層次人才引進青年項目、國家自然科學基金委面上和青年項目、上海市探索者計劃、上海交通大學醫工交叉項目等支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202210949