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  潰瘍性結腸炎是一種慢性腸炎，具有非特異性和腸粘膜修復受損等特點。口服核酸藥物是國內外研究的熱點，但其穩定性和靶向性依然是限制其發展的主要瓶頸。口服核酸藥物可同時實現對腸部炎癥的抑制和腸粘膜的修復，克服目前臨床藥物存在的問題。目前口服靶向給藥載體更多地關注藥物在結腸中的富集，而忽略藥物到達結腸部位后的分布情況及其對治療效果的影響。

  近期，青島大學轉化醫學研究院于濤和亓洪昭團隊在核酸藥物靶向治療結腸炎取得新進展，通過開發一種基于高分子納米膠囊和海藻酸鹽的多級響應型納米復合物 (MSNs) 改善口服核酸藥物在結腸中的蓄積和分布，成功緩解潰瘍性結腸炎，促進核酸藥物在潰瘍性結腸炎治療中的臨床轉化。相關成果以標題為“Multistage-Responsive Nanocomplexes Attenuate Ulcerative Colitis by Improving the Accumulation and Distribution of Oral Nucleic Acid Drugs in the Colon”發表在TOP期刊ACS Applied Materials & Interfaces上。青島大學轉化醫學研究院于濤教授、亓洪昭教授為共同通訊作者，碩士研究生李肖欣，楊艷艷助理教授為本論文的共同第一作者。此項目得到了國家自然基金項目和青島市惠民基金項目支持。

  研究人員將核酸藥物通過原位自由基聚合包裹在納米膠囊中，然后通過靜電作用將海藻酸鹽與其絡合。由于鈣離子與海藻酸鹽的交聯作用，復合物可被鈣離子進一步壓縮形成MSN。MSNS在胃中具有pH反應性，可以在胃中變得疏水，以抑制親水性胃蛋白酶的損傷；在結腸腔中具有酶反應性，由于結腸細菌產生的酶降解藻酸鹽，它們很容易被分解；在細胞質中具有氧化還原反應性，游離的小尺寸納米膠囊(24?36 nm)可以有效地將核酸藥物運送到上皮細胞和粘膜下層細胞，如巨噬細胞和平滑肌細胞，從而調節炎癥和粘膜愈合。（如圖1）

圖1. MSN的制備機理和核酸給藥過程

  通過細胞水平驗證，MSN能夠被巨噬細胞以及腸上皮細胞攝取。（如圖2）

圖2.細胞攝取圖

  利用三維活體成像技術以及共聚焦成像，證明 MSNs能夠在1小時內到達結腸炎癥部位并能有效地將核酸藥物轉運到粘膜下層甚至肌層。（如圖3）

圖3. MSN靶向性示意圖 灌胃給予MSN后不同時間(0、1、2、4、12h)小鼠的熒光圖像以及小鼠胃腸道切除后的熒光圖像（左）；共聚焦熒光顯微鏡觀察Cy5.5標記的miR-320在結腸切片中的分布（右）。

  在動物水平進一步驗證MSN的治療效果，MSNs能夠改善結腸炎小鼠體重減輕、結腸長度變短以及肛周便血情況，并緩解疾病活動度。（如圖4）

圖4. MSN動物水平驗證 經灌胃、尾靜脈和灌腸處理的DSS誘導的小鼠在7d內體重變化圖（左上）；小鼠代表性結腸的圖像（右上）；小鼠肛周便血情況（左下）；DSS治療7天的結腸炎疾病活動性指數（右下）。

  原文鏈接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.1c21595

作者簡介：

  于濤，博士，青島大學特聘教授，青島大學轉化醫學研究院再生醫學中心主任，青島大學附屬醫院心臟超聲科科研主任。主要從事心血管疾病和慢性炎癥的發病和調控機制及其轉化產品研發等方面的工作。近年在Nature Cell Biology, European Heart Journal, Redox Biology, ACS Appl Mater Interfaces, Angiogenesis, Cell Death& Disease, Free radical biology and medicine等國際一流期刊發表SCI論文80余篇，它引3400余次，H-index為32，高被引論文4篇；現為多個SCI期刊的客座主編、編委和特邀審稿專家；目前主持多項國家自然科學基金和省市重點項目等；曾獲得海外優秀自費留學生獎、青島市青年科技獎等多項獎勵。

  亓洪昭，博士，助理教授，青島大學青年卓越人才。主要從事新型納米藥物遞送系統（Nano-based Drug Delivery System (NDDS)）的設計開發與應用研究。近年以第一/并列第一作者或通訊作者身份在Advanced Materials，ACS Nano，Theranostics，ACS Applied Materials & Interfaces等期刊發表多篇論文。目前承擔國家自然科學基金、山東省自然科學基金等項目。