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  近期，天津大學化工學院仰大勇教授團隊針對聯合基因治療的應用需求，構建了DNA納米系統，解決了基因編輯和脫氧核酶共遞送的難題，研究成果發表在Angewandte Chemie（德國應用化學）。李鳳副教授和碩士研究生宋納川為共同第一作者。研究得到國家自然科學基金等資助支持。

  CRISPR/Cas9作為一種高效的基因編輯技術，為疾病精準治療帶來了新機遇，并且有望聯合其他基因治療基元（比如DNAzyme，脫氧核酶）提高基因治療效果。如何實現各治療基元的共遞送，并保持生物活性，且在細胞內可控釋放，是聯合基因治療的關鍵。針對這一問題，DNA材料可提供獨特解決方案，原因在于DNA分子具有序列可編程性和分子識別能力，且生物相容性好，可以作為基因治療基元的載體材料。

  在該研究中，團隊通過滾環擴增反應（rolling circle amplification，RCA）合成了超長DNA單鏈，單鏈中包含sgRNA識別序列、脫氧核酶序列和HhaI內切酶識別序列等多種功能模塊。sgRNA識別序列通過堿基互補配對作用實現Cas9/sgRNA的高效裝載。進一步，錳離子通過靜電作用實現DNA長單鏈壓縮組裝，形成DNA納米粒子，錳離子也作為脫氧核酶的輔因子。最后，酸響應聚合物包覆的HhaI內切酶通過靜電作用在DNA納米顆粒界面組裝，形成納米復合體。納米復合體進入細胞后，響應溶酶體內的質子，HhaI表面的聚合物涂層分解，釋放出HhaI內切酶，切割DNA鏈中的識別位點，觸發Cas9/sgRNA和脫氧核酶的釋放，二者在基因水平對腫瘤細胞實現聯合調控。納米復合體在小鼠乳腺癌皮下瘤模型中取得了顯著治療效果，同時對正常組織具有良好的生物安全性。該DNA納米系統可以很便利地進行序列定制修改，有望用于其他基因編輯工具和核酸藥物的聯合遞送，對促進基因水平疾病預防和治療具有重要意義。

圖1. DNA納米系統解決基因編輯和脫氧核酶共遞送難題，實現聯合基因治療

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202116569

  仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學組裝與智能制造，并用于生命分析和疾病治療。

  課題組主頁：yanglab-dna.com