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  急性肺損傷（ALI）是臨床上常見的呼吸危急重癥，是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭。臨床上以急性進行性加重的呼吸困難、呼吸窘迫、難治性低氧血癥和非心源性肺水腫為早期表現(xiàn)。ALI的發(fā)病機制錯綜復雜，目前已知氧化應激及過度炎癥反應是其發(fā)生發(fā)展的主要機制。雖然近年來ALI治療在氣道管理和保護機械通氣策略等方面有長足進步，但因其致病環(huán)節(jié)眾多且缺乏針對性治療措施，ALI導致的死亡病例仍居高不下。因此，發(fā)展新型高效的ALI治療手段迫在眉睫。

  地塞米松（Dex）是一種具有強抗炎作用的合成類糖皮質(zhì)激素，廣泛用于治療炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，Dex通過與其受體的作用來發(fā)揮其生物活性，與機體的應激和炎癥反應密切相關，其作用機制是通過抑制環(huán)氧合酶（COX-2）的合成進而降低下游促炎因子（IL-1β，IL-6和TNF-α）的表達。但是，由于Dex自身水溶性差及毒副作用大等，因而限制了其炎癥治療應用。隨著分子生物學技術的興起，全新的基因治療手段受到了人們廣泛的關注。其中，以小型非編碼RNA（microRNA）介導的RNA干擾基因治療技術因其治療特異性強和毒副作用小而受到研究者的青睞。MicroRNA-155通過對其下游靶點細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子1（SOCS1）的調(diào)控進而在炎癥、分化、免疫和感染中都發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用�；蛑委煹膶崿F(xiàn)依賴于安全、高效的基因傳遞載體，非病毒載體由于具有低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點而備受關注。

  在眾多非病毒載體中，聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子是目前研究最深入的樹狀大分子之一，高度支化的三維立體結構和豐富的表面氨基令其被廣泛應用于基因傳遞。在前期的研究中，史向陽教授團隊將具有抗污性能的兩性離子、葉酸和生育酚琥珀酸酯同時修飾在內(nèi)部包裹金納米顆粒的PAMAM樹狀大分子表面，獲得的納米載體可負載治療性基因TNF-α siRNA，從而實現(xiàn)了對類風濕關節(jié)炎的化療/基因治療聯(lián)合治療（Li et al., Small 2020, 16, 2005661）。不僅如此，他們還設計了一種熒光胺標記的功能化PAMAM樹狀大分子納米平臺，將程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的沉默基因傳遞至腫瘤細胞，可有效沉默PD-L1蛋白的表達，實現(xiàn)了基于免疫檢查點阻斷的腫瘤免疫治療（Xue et al., Sci. China Mater. 2021, 64, 2045-2055）。

炎癥的病理生理過程復雜多變，涉及多種不同的細胞和炎癥細胞因子。單一模式的治療似乎很難達到理想的治療效果，因此有必要將兩種不同的治療模式結合起來。最近，史向陽教授課題組在基于PAMAM樹狀大分子納米平臺的ALI化學/基因聯(lián)合治療領域取得重要進展。研究團隊以第五代PAMAM樹狀大分子為基礎平臺，通過聚乙二醇在其表面部分修飾Dex，然后在其內(nèi)部空腔包裹金納米顆粒，形成納米載體（{(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-(PEG-Dex)}DENPs，簡稱V2），最后與抗炎基因microRNA-155抑制劑（miR-155i）通過靜電結合作用形成最終的納米復合物（V2/miR-155i），用于ALI小鼠模型的化療/基因治療聯(lián)合治療（如圖1所示）。研究結果顯示：獲得的樹狀大分子包裹的納米金顆粒，每個樹狀大分子表面可修飾6.9個Dex分子，內(nèi)部包裹的金核尺寸為2.1 nm，且尺寸分布均勻。形成的V2/miR-155i納米復合物，具有良好的細胞相容性和高效的基因傳遞性能，通過對Dex和miR-155i共遞送，能夠高效地抑制COX-2、IL-1β、IL-6和TNF-α的表達，并同時促進SOCS1和IL-10的高表達。

圖 1. V2/miR-155i的合成路線圖及其ALI治療應用。

  體內(nèi)實驗中，他們構建了脂多糖刺激的ALI小鼠模型，通過氣道霧化給藥方法，完成了對ALI的抗炎與肺組織修復治療。治療結束后通過實時熒光定量PCR、蛋白免疫印跡和酶聯(lián)免疫吸附實驗發(fā)現(xiàn)，病灶部位的促炎因子表達得到了有效的抑制。組織病理學實驗表明V2/miR-155i復合物明顯改善由脂多糖引起的肺組織損傷，可高效消除異常病理狀態(tài)。相較于單模式的化療與基因治療，基于V2/miR-155i復合物的雙模式治療方法表現(xiàn)出更強的促炎因子抑制能力和肺損傷修復能力。他們開發(fā)的這種基于樹狀大分子納米技術的協(xié)同遞送平臺有望用于遞送其它藥物和基因的組合，為治愈其它類型的炎癥性疾病帶來希望。

  以上研究以“Co-delivery of Dexamethasone and a MicroRNA-155 Inhibitor Using Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles for Acute Lung Injury Therapy”為題，發(fā)表在美國化學會期刊Biomacromolecules (DOI: 10.1021/acs.biomac.1c01081)上。東華大學化學化工與生物工程學院碩士研究生李昌盛為第一作者，東華大學史向陽教授為通訊作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、上海市科委等項目的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.1c01081