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  近期，上海交通大學生物醫學工程學院林秋寧研究員、上海交通大學附屬第九人民醫院周廣東研究員聯合設計了一種超快、高強、強粘的雜化光交聯（Hybrid Photo-Crosslinking）水凝膠技術。該類凝膠技術能夠滿足關節鏡微創手術要求，實現水壓環境下的光固化操作，進一步利用該類水凝膠支架材料負載自體軟骨細胞，成功實現了大動物（豬）負重區關節軟骨缺損修復。相關工作以“Ultrafast, tough, and adhesive hydrogel based on hybrid photocrosslinking for articular cartilage repair in water-filled arthroscopy”為題發表在Science Advances, 2021, 7, eabg0628。

  關節軟骨損傷（如骨關節炎OA）是臨床上最常見的退行性關節疾病，在中老年人群中發病率極高，累及人群巨大，已成為影響中老年人生存質量的重大社會問題。對于局限性軟骨缺損的中度退變患者，目前臨床上主要采用微骨折術和自體軟骨移植術進行治療。經過二十多年的發展，結合自體軟骨細胞和三維支架材料（如水凝膠）的組織工程技術為關節軟骨缺損修復提供了全新的治療策略。隨著臨床上微創手術的普遍化，理想的軟骨組織工程支架材料需要與當前的關節鏡手術相結合。與開放式手術不同，標準的關節鏡操作過程需要一定的水壓（~10 kPa）將關節腔撐開，以便于手術觀察與操作，這對當前的水凝膠技術提出了巨大的挑戰：要求材料能夠通過腔鏡器械準確注射到缺損部位并在水下快速固化，固化后與周圍組織牢固粘合且在水壓環境下維持機械穩定性。然而，迄今仍然沒有一項水凝膠技術能夠突破該挑戰。

  基于此，上海交通大學林秋寧/周廣東團隊設計了一種新型的雜化光交聯水凝膠系統，通過將該團隊特色的光致亞胺交聯策略和傳統的光引發自由基聚合交聯策略結合，實現一次光照秒級構建高強、高粘的雙網絡水凝膠。如圖1所示，除了透明質酸高分子上雙建官能團的快速聚合交聯外，另一透明質酸高分子上的鄰硝基芐醇在光照下生成的醛基，能夠與明膠或周圍組織上的氨基反應，從而實現雙網絡水凝膠支架材料的一步構建、以及膠層與周圍組織的化學鍵鍵合固定。該類凝膠技術具有超快的交聯速度（約1 s）、較高的力學性能（約2 MPa）、優異的組織粘附能力（凝膠-軟骨界面強度：縱向拉伸力16.4±1.2 kPa；橫向剪切力29.0±3.2 kPa）。

圖1. 雜化光交聯水凝膠的構建示意圖及理化性質表征

  進一步，本文驗證了該類雜化光交聯水凝膠具有優異的生物相容性與生物降解性，較低的免疫炎癥反應，能夠作為支架材料包裹軟骨細胞，在裸鼠皮下再生成熟的組織工程軟骨。接著，本文重點探討了該雜化光交聯凝膠技術應用于關節鏡水下原位修復軟骨缺損的可行性。如圖2所示，水凝膠前體溶液通過為該技術量身定制的關節鏡輔助裝置注射至水下的軟骨缺損部位，隨即打開395 nm光源，使膠液快速固化并與周圍軟骨組織一體化整合，得到的凝膠-軟骨復合物能夠承受47.8±6.5 kPa的水壓強度，遠遠超過了臨床上關節鏡手術過程中所需的水壓（~ 10 kPa）。

圖2. 雜化光交聯凝膠技術用于關節鏡手術的體外模擬實驗

  最后，本文應用雜化光交聯水凝膠包裹自體軟骨細胞，成功實現了在體關節鏡手術下豬關節負重區的軟骨缺損修復。如圖3所示，與體外模擬實驗結果一致，該水凝膠技術可以在連續液體（生理鹽水）灌溉壓力（~ 10 kPa）下，精準修補軟骨缺損部位。實驗組中，關節軟骨缺損處基本被新生的透明軟骨組織覆蓋，呈現出軟骨特異性染色和典型的軟骨陷窩結構，并且與周圍正常軟骨組織整合一體化。綜上所述，該水凝膠技術集合了可控快速交聯、優異機械性能以及可組織粘附的特性，滿足關節鏡手術水壓環境下的應用要求，有望拓展成為微創手術盛行趨勢下軟骨缺損治療的新策略。

圖3. 雜化光交聯水凝膠技術用于關節鏡手術下的在體軟骨缺損修復

  本論文第一作者：華宇杰、夏會堂、賈立濤；通訊作者：周廣東、林秋寧，該工作得到了上海交通大學朱麟勇教授的悉心指導。動物實驗關節鏡手術操作、設備以及數據結果分析等得到了長期合作方上海交通大學附屬第六人民醫院趙金忠主任團隊的大力支持。該工作得到了國家重大研發計劃（2019YFA0110500 、2017YFC1103900）、國家優秀青年科學基金（22022506）等項目支持。

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabg0628

  下載：Ultrafast, tough, and adhesive hydrogel based on hybrid photocrosslinking for articular cartilage repair in water-filled arthroscopy