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  可收縮和可膨脹（生物）材料具有使得尺寸/形狀變化的獨特特性，因此在（生物）制造領域，尤其是精細結構的構建方面具有強大潛力，為其在生物醫(yī)學中的應用提供了更多的可能。近期，來自哈佛醫(yī)學院的Y. Shrike Zhang團隊受邀在Advanced Healthcare Materials雜志即將出版的10周年�？习l(fā)表了題為“Engineering (Bio)Materials through Shrinkage and Expansion”的綜述文章。該綜述總結了可收縮和可膨脹的（生物）材料的響應機制，并詳細闡述了兩類材料在生物醫(yī)學領域的研究進展及其相關的生物醫(yī)學應用。

代表性的收縮/膨脹機制

  研究人員首先從材料學的角度總結了可膨脹和可收縮材料的最具代表性的響應機制，包括由于pH響應、溫度響應、溶脹、靜電相互作用、納米顆粒或后交聯(lián)引起的尺寸/形狀變化的方法。圖1總結了這些方法和一些具有代表性的應用研究。

圖1. （生物）材料的收縮和膨脹策略及相關應用

可收縮材料的應用

  1. 可收縮材料應用于再生醫(yī)學及組織或疾病建模

  作者團隊報道了利用基于陰離子水凝膠甲基丙烯酸化透明質酸 (HAMA)的生物墨水進行3D打印，打印后浸入2.0% (w/v)的殼聚糖溶液中24小時。該過程使得水凝膠的高度和直徑縮小了約61%，體積縮小了21%。犧牲打印構建的血管結構中顯示，在相同的收縮條件下，制造的微通道從39 μm收縮到10 μm，該尺寸接近單毛細血管的尺寸。

圖2. 可收縮材料用于微小血管結構的制造

  2. 利用可收縮材料進行體外診斷的研究

  有研究利用3D打印制造出光子晶體結構，能夠通過光學干涉效應反射顏色，并引入了收縮的方法，通過控制加熱時間來精確微觀結構從而控制反射顏色。結果顯示收縮后晶格常數小至280 nm，可與蝴蝶翅膀尺度中最精細的周期性相媲美，并且比機器能到達的尺度小兩倍。這些發(fā)現(xiàn)確定了使用3D打印與標準方法同時達到超高分辨率的可能性。進一步的研究中利用收縮著色的方法成功制造出具有微觀復雜構造的3D結構。打印的埃菲爾鐵塔其高度可小至39 μm，從而能夠精確控制輸出光的波長和偏振，成功克服了打印中微觀尺度分辨率不足的限制。

圖3. 可收縮材料應用于診斷

  3. 基于可收縮材料的微、納加工技術

  Boyden及其同事建立了一種新型3D納米制造方法，稱為ImpFab，通過該策略實現(xiàn)了納米級的 3D結構制造。他們利用聚丙烯酸酯/聚丙烯酰胺作為支架材料，可以通過酸或二價陽離子誘導的收縮將其縮小到納米級尺寸。由于熒光素光漂白產生的自由基反應，活化的熒光素分子與水凝膠內的活性丙烯酸酯基團交聯(lián)。在 ImpFab中，攜帶 DNA、蛋白質、小分子或納米粒子的熒光分子通過雙光子光刻沉積到水凝膠基質中，收縮獲得功能性 3D 納米結構，其線性尺寸可縮小至原本的10倍。

圖4. 基于可收縮材料的納米加工技術

  4. 4D打印與可收縮材料

  Lewis課題組的研究開發(fā)了一種多材料 4D打印平臺，用于創(chuàng)建彎曲的幾何形狀。該打印中使用的墨水由聚二甲基硅氧烷（PDMS）、玻璃短纖維和氣相二氧化硅組成。其中PDMS作為基礎彈性體實現(xiàn)各層之間的粘合，同時加入短玻璃纖維來降低熱膨脹性，并且添加氣相二氧化硅以促進墨水的流變性能。研究通過調節(jié)交聯(lián)密度來調節(jié)墨水的熱膨脹系數，從而精確控制形變。

圖5. 基于多材料收縮控制的 4D 打印

可膨脹材料的應用

  1. 可膨脹材料應用于組織和組織模型工程

  作者團隊最近的一項研究利用膨脹的方式將微通道嵌入紙裝置中。研究首先使用基質輔助 3D打印制造了一個可灌注的微通道結構，其周圍環(huán)繞著密實的細菌纖維素納米纖維。利用精確控制不同濃度和浸泡時間的NaBH₄的氣體發(fā)泡策略達到精確控制氣體發(fā)泡的目的，使得周圍多孔結構可以調節(jié)，同時保持了微通道的完整性。細胞實驗結果表明該方法能夠為細胞浸潤和相互作用提供更大的空間。這項研究建立了一個有效的制備血管化組織模型的策略，并在臨床前藥物篩選中展示了巨大的應用潛力。

圖6. 犧牲打印紙裝置的制作和膨脹過程

2. 可膨脹材料在藥物遞送中的應用

  Wu及其同事開發(fā)了一種固定有量子點的混合水凝膠，由殼聚糖-聚甲基丙烯酸組成。該水凝膠在不同的 pH 值下表現(xiàn)出特異性的膨脹性能。這種膨脹現(xiàn)象歸因于內部滲透壓引起的靜電排斥的重新分布。這種混合納米凝膠的相體積轉變行為能夠影響帶電負載劑以不同的 pH值釋放到周圍環(huán)境中。同時替莫唑胺作為一種優(yōu)良的抗腫瘤藥物，在腫瘤部位的酸性條件下比在自然環(huán)境中釋放得更快。因此，該遞送系統(tǒng)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效，孵育24小時后黑色素瘤細胞的存活率降低了70%以上。此外，錨定在水凝膠鏈上的負載量子點提供了對腫瘤細胞進行生物成像的可能，能夠作為細胞診斷的成功的標志。

圖7. 可膨脹材料在藥物遞送中的應用

  3. 基于可膨脹材料的成像技術

  與 ImpFab過程相反，Boydon課題組利用可膨脹聚合物從物理上擴展細胞和組織結構，利于細胞和組織的成像，該過程被稱為膨脹顯微鏡 (ExM)。具體的操作分為標記、凝膠化、消化、膨脹和顯微成像。研究結果表明，水凝膠在水中膨脹后能達到4.5倍的線性膨脹�；谧畛醯腅xM方法，還提出了一系列相關的膨脹水凝膠在成像中的應用。例如，蛋白質保留ExM（proExM）將蛋白質錨定到可溶脹聚合物上進行膨脹成像。以及將膨脹顯微鏡應用在原位RNA成像中（ExFISH）等。

圖8. 膨脹成像技術

  4.可膨脹材料在4D打印中的應用

  受到植物系統(tǒng)的啟發(fā)和基于水凝膠溶脹的特性，Lewis課題組探索了打印模擬植物細胞壁的含有纖維素原纖維的水凝膠墨水的可能性。該研究中的墨水由 N, N-二甲基丙烯酰胺、納米原纖化纖維素、納米粘土、葡萄糖氧化酶、葡萄糖和光引發(fā)劑組成。打印結構的膨脹可以通過調節(jié)纖維素原纖維的方向控制，即當嵌入同向排列的原纖維時膨脹增加。

圖9. 可膨脹材料在4D打印中的應用

  總的來講，可收縮和可膨脹（生物）材料具有使得尺寸/形狀變化的獨特特性，因此在（生物）制造領域，尤其是精細結構的構建方面具有強大潛力，為其在生物醫(yī)學中的應用提供了更多的可能。針對于未來的研究前景，使用不同（生物）制造技術加工的可收縮和可膨脹（生物）材料可能會為開發(fā)用于細胞或藥物輸送的原位組織植入物以及便攜式超靈敏診斷設備開辟新的可能性。

  該綜述內容發(fā)表在Advanced Healthcare Materials（2021: 2100380）上。論文的第一作者為哈佛大學醫(yī)學院博士后王冕博士，該綜述的共同作者還包括哈佛醫(yī)學院李婉露博士、唐國勝博士、Carlos E. Garciamendez-Mijares, 本文通訊作者為哈佛大學醫(yī)學院Y. Shrike Zhang教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202100380