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  生物成像是了解生物體組織結構，闡明生物體各種生理功能的一種重要研究手段。無損傷的體內成像技術在臨床醫學診斷中的應用越來越受到重視。熒光成像有著高時空分辨率特點，具有其它成像方式無法比擬的優勢。相對于可見光（400–700 nm）和近紅外一區（NIR-I，700–900 nm）成像，最近迅速發展的近紅外二區（NIR-II，1000–1700 nm）成像使成像深度和分辨率有了更大的改善，越類越獲得人們的親睞。

  然而，迄今為止，能夠產生NIR-II熒光的材料主要有以下三大類：1）無機納米粒子；2）有機熒光染料小分子；3）有機共軛聚合物。無機納米材料如硫化銀、碳納米管、上轉換納米粒子等雖有著良好的NIR-II 熒光性能，但它們在體內排泄速度緩慢，對肝、脾有長期的毒性；有機NIR-II小分子如CH1055，毒性小，生物相容性好，但NIR-II小分子分子量大、水溶性差，一般需要被包裹或者化學鍵合到載體材料、納米粒子上才可被使用，導致它們的利用效率低，批次差異大，不穩定，容易突釋等一系列問題；有機共軛聚合物，一般因其碳-碳鍵形成獨特的π共軛結構而具有熒光、光熱、光動力等性能，但也正是因這種共軛結構，導致了聚合物難以降解、生物相容性差等問題，它們在生物活體內的使用一直飽受爭議。因此，發展生物相容性好、可生物降解、具備近紅外二區發光能力的高分子藥物載體材料，具有重要的意義和科學價值。

  納米藥物進入人體后，往往猶如進入黑匣子。實時監測藥物并及時反饋藥物的治療效果，可了解藥物在機體內的運動規律，包括研究藥物的吸收、分布、代謝、轉運及排泄、機體生理反應及藥物療效和毒副作用等一系列過程，為追蹤患者的癌癥病情進展，預后判定和方便醫生制定后續給藥方案提供重要依據，是實現腫瘤精準治療的關鍵。近紅外二區熒光高分子材料能夠以無創的方式跟蹤藥物分子被遞送到何處，何時得以釋放等過程，但當前具有近紅外二區發光能力的納米藥物無法在實現藥物的活體追蹤的過程中，還能夠及時反饋藥物的治療效果，這類納米載藥體系，臨床意義重大，但面臨著巨大挑戰。

  中國科學院化學研究所肖海華研究員團隊通過多步反應首次合成了一雙羥基官能化的NIR-II熒光分子，并以該分子作為聚合單體，同ROS敏感的雙羥基單體、四酸酐進行共聚反應，從而獲得了腫瘤微環境敏感的生物可降解近紅外二區聚合物。隨后，該團隊利用此聚合物來包裹高毒高效、作用機制不同于臨床上現有傳統鉑類藥物的新型鉑類藥物56MESS（一種DNA嵌入劑），最終形成了可進行腫瘤深層次成像和可對腫瘤凋亡進行成像的納米載藥體系。一方面，直徑約40 nm的復合納米粒子（NP3）能通過靶向分子RGD靶向腫瘤細胞。進入癌細胞后，它在高表達ROS的腫瘤細胞內崩解，釋放出高毒性化療藥物56MESS，促進癌細胞凋亡；另一方面， NP3可發出近紅外二區熒光，進而對NP3在細胞或活體內的位置進行精確定位。更為重要的是，鍵合在NP3內部的5’-FAM-DVED-dabcyl在細胞死亡后釋放出的Caspase-3作用下發光，進而實時反饋細胞凋亡情況。共聚焦顯微鏡和流式細胞術證實了NP3的NIR II熒光的定位和反饋細胞凋亡的能力。最后，該團隊在肺癌多藥耐藥的人源化動物模型（患者經過多次化療失效導致腫瘤耐藥和復發的PDX^MDR模型）上對NP3進行了活體成像分析，發現NP3可高效的靶向到腫瘤部位。腫瘤生長抑制實驗進一步證實了NP3顯著的抑制了PDX^MDR的增長，且具較低的全身毒性。此外，NP3的凋亡檢測功能也在腫瘤切片中得以驗證。綜上所述，該研究從設計、合成、運用新高分子載體材料的角度為腫瘤診療一體化帶來了新思路。

Scheme 1. 具有紅外二區熒光成像和腫瘤凋亡檢測功能的NP3可顯著抑制多藥耐藥的肺癌人源化動物模型（PDX^MDR）的增長。

圖1.可對caspase-3酶響應的可生物降解的近紅外二區熒光聚合物納米粒子的體外表征。（A）和（B）TEM和DLS 對NP1和NP2的表征。（C）STEM 對NP2的表征。（D）10的HOMO和LUMO軌道分布。（E）10 和（F）NP3的吸收光譜和熒光發射光譜。（G）H₂O₂引起的聚合物降解、NP3分解以及隨后caspase-3對凋亡探針5''-FAM-DEVD-dabcyl的活化。（H）、（I）NP3中的5''-FAM-DEVD-dabcyl 對caspase-3響應所帶來的熒光性能變化。

圖2. 近紅外二區熒光高分子的生物降解和納米粒子的可能離解過程。（A）P1和P2降解的示意圖。（B）H₂O₂觸發的聚合物降解前后的GPC曲線。聚合物包載尼羅紅的熒光光譜（C）和特征熒光峰值（D）變化。（E）NP2的藥物釋放曲線。

圖3. 負載56MESS的近紅外二區熒光高分子納米粒子的細胞成像和抗癌活性研究。（A）順鉑，56MESS，NP1和NP2對多種順鉑敏感和耐藥的癌細胞系的殺滅能力研究。（B）近紅外二區熒光和細胞凋亡成像的簡要原理示意圖。（C）NP4和NP3的激光共聚焦細胞成像圖像。紅色來自紅外二區熒光的聚合物。綠色來自凋亡成像探針5''-FAM。（D）NP3和NP4的流式凋亡定量。（E）NP1和NP2的細胞鉑內吞。

圖4. 通過紅外二區熒光成像和細胞凋亡成像檢測納米粒子在3D腫瘤細胞球體中的蓄積。（A）3D細胞球對納米粒子的攝取和凋亡成像研究。（B）近紅外二區熒光和細胞凋亡成像的簡要原理示意圖。（C-E）納米粒子的內吞攝取和細胞凋亡成像熒光成像的半定量分析。

圖5. 近紅外二區生物可降解高分子鉑藥納米粒子在肺癌PDX^MDR模型中進行的靶向治療及生物成像和凋亡檢測。（A）多藥耐藥的肺癌PDX^MDR模型的構建過程以及活體成像、治療的簡要示意圖。（B）活體和離體代謝和分布實驗。（D-E）腫瘤抑制曲線、體重曲線、腫瘤稱重、腫瘤大小圖片等。（H）病理切片和凋亡檢測。（I）MALDI-TOF/MS成像技術對藥物的分布進行原位的檢測。

  以上研究成果近期發表在ACS Nano期刊上。本論文通訊作者為中國科學院化學研究所肖海華研究員。上述研究工作得到了國家自然科學基金、科技部重大專項等項目的支持。

  原文鏈接：

  A Near-Infrared-II Polymer with Tandem Fluorophores Demonstrates Superior Biodegradability for Simultaneous Drug Tracking and Treatment Efficacy Feedback

  Dengshuai Wei,& Yingjie Yu,& Yun Huang, Yuming Jiang, Yao Zhao, Zongxiu Nie, Fuyi Wang, Wen Ma, Zhiqiang Yu, Yuanyu Huang, Xiao-Dong Zhang, Zhao-Qian Liu, Xingcai Zhang, and Haihua Xiao*

  ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.1c00076

  https://doi.org/10.1021/acsnano.1c00076

肖海華研究員簡介

  中國科學院化學研究所肖海華研究員博士于2012年畢業于中科院長春應化所，師從景遐斌研究員、陳學思院士。近10年來，肖海華研究員立足生物醫用高分子，聚焦金屬鉑類藥，系統性地從事鉑類藥物的高分子新劑型及它與藥物、基因等進行聯合的載藥體系的開發和臨床轉化研究。課題組圍繞三大策略，即跨越鉑類藥物進入細胞的生物屏障、解除細胞對鉑藥的解毒機制、抑制細胞對鉑形成的DNA加合物進行修復，來構建高分子鉑類藥物的納米遞送體系，以期降低鉑類藥物的毒副作用、增加療效、抑制臨床耐藥的發生。目前，肖海華研究員已共發表>80篇學術論文，以第一/通訊作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biotechnol. Adv.、Biomaterials等期刊上發表>40篇論文，影響因子>10的20余篇；申請中國專利12項，獲授權中國專利7項，美國專利2項；已榮獲湖北省科技進步一等獎（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科學二等獎（2015年，排名：3/5）、中美納米醫學與納米生物技術學會未來科學家獎（2017年）；應邀擔任中華預防醫學會生物資源管理與利用分會青年委員會副主任委員，中國生物醫學工程協會納米醫學與工程協會青年委員，中國醫藥生物技術協會造影技術分會青年委員。