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  慢性潰瘍感染的根除十分困難，與之相關(guān)的生物被膜導(dǎo)致對抗生素產(chǎn)生高度耐藥性。另外，慢性潰瘍感染中持續(xù)的炎癥反應(yīng)阻礙潰瘍的有效愈合。因此探索和發(fā)現(xiàn)兼具高效抗感染及免疫調(diào)節(jié)功能的抗菌藥物是相關(guān)研究的重大挑戰(zhàn)。

  近日，華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組在治療慢性潰瘍感染領(lǐng)域取得階段性成果, 通過模擬宿主防御肽發(fā)現(xiàn)了具有高效抗生物被膜及免疫調(diào)節(jié)功能的β-多肽聚合物，在動物體內(nèi)潰瘍感染模型中展示出有效的抗菌活性及良好的促潰瘍愈合功能。該成果以題為“Host Defense Peptide-Mimicking Amphiphilic β-peptide Polymer (Bu:DM) Exhibiting Anti-biofilm, Immunomodulatory and in vivo Anti-Infective Activity” 發(fā)表在J. Med. Chem. (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01321)。

  本研究基于前期發(fā)現(xiàn)的對多藥耐藥菌具有廣譜高活性和微生物難以產(chǎn)生耐藥性的抗菌多肽聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7240-7244; ACS Infect. Dis. 2020, 6, 479-488; Biomater. Sci., 2019, 7, 2144-2151; Nat. Commun. 2018, 9, 5297.），針對臨床上難以治愈的具有生物被膜和持續(xù)炎癥挑戰(zhàn)的潰瘍等慢性感染，進(jìn)一步展開抗菌多肽聚合物的抗生物被膜和免疫調(diào)節(jié)功能研究（圖1）。

圖1. 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗感染及免疫調(diào)節(jié)功能研究示意圖

  多肽聚合物20:80 Bu:DM展現(xiàn)了對成熟生物被膜的活性（圖2a），在50 μg/mL的濃度下，對于耐藥金黃色葡萄球菌MRSA USA300和綠膿桿菌LESB58形成的成熟生物被膜均達(dá)到了接近80%的去除率；作為對照的臨床高效抗生素-萬古霉素（vancomycin）和多粘菌素E（colistin）均未能有效地去除成熟的金黃色葡萄球菌以及綠膿桿菌生物被膜。進(jìn)一步免疫調(diào)節(jié)研究顯示，在綠膿桿菌的脂多糖（LPS）刺激下，多肽聚合物20:80 Bu:DM展現(xiàn)出隨濃度變化的選擇性免疫調(diào)節(jié)功能（圖2b）。在50 and 100 μg/mL^?1的多肽聚合物濃度，抗炎因子TNF-α和1L-1β分泌上調(diào)；但在12.5 和25 μg/mL^?1的多肽聚合物濃度， LPS誘導(dǎo)的TNF-α和1L-1β分泌得到了有效抑制。然而大部分宿主防御肽如LL-37和IDR多肽僅能夠抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子如TNF-α的分泌，但并無濃度依賴性。

圖2. a) 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗生物膜活性; b) 脂多糖LPS刺激下，多肽聚合物20:80 Bu:DM免疫調(diào)節(jié)功能

  最后使用小鼠潰瘍感染模型評價多肽聚合物應(yīng)對慢性感染的潛力（圖3），選擇無皮下毒性濃度5mg/kg進(jìn)行局部給藥，發(fā)現(xiàn)與5%的葡萄糖對照組相比，多肽聚合物20:80 Bu:DM治療組在潰瘍處的菌密度顯著減少5倍，并且有效促進(jìn)潰瘍的愈合，減小了大約40%的潰瘍面積。

圖3. a) 多肽聚合物20:80 Bu:DM抗小鼠潰瘍感染模型示意圖 （綠膿桿菌）; b) 皮下毒性試驗；c) 在潰瘍感染中的愈合功能；d) 在潰瘍感染中的抗菌活性

  該研究工作以華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組前期模擬宿主防御肽系列研究成果為基礎(chǔ)，與加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)合作者共同完成。華東理工大學(xué)博士研究生錢宇芯，畢業(yè)碩士生張強(qiáng)、英屬哥倫比亞大學(xué)Hashem Etayash以及Daniel Pletzer博士作出了等同貢獻(xiàn)；華東理工大學(xué)劉潤輝教授和英屬哥倫比亞大學(xué)R.E.W. Hancock教授為共同通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01321?fig=tgr1&ref=pdf