近期，天津大學化工學院仰大勇教授課題組在化學領域權威期刊Angewandte Chemie（德國應用化學）上發表通過DNA動態組裝在細胞內構建類細胞器結構并調控細胞行為的研究。天津大學化工學院郭小翠博士和李鳳副教授為共同第一作者。相關成果已申請中國發明專利。研究得到國家自然科學基金等的資助支持。
細胞就像一個精密的小型工廠，細胞器是細胞內分工合作的車間，是細胞進行特定生化反應和執行特定生理功能的重要場所。通過在胞內原位構建類細胞器結構有望實現細胞功能重塑和疾病進程干預。發展可精準調控的胞內原位動態組裝系統，進而在復雜的胞內環境中實現分子精準可控動態組裝和拓撲結構調控，是胞內原位構建類細胞器的重要途徑，且存在極大的挑戰和困難。迄今為止，胞內分子組裝體系主要是基于酶響應的多肽類和合成高分子兩類材料，在分子設計多樣性、拓撲結構可控性和生物功能拓展性等方面仍存在局限。發展新型材料化學體系，開拓胞內動態組裝新策略，是該領域實現突破的關鍵。脫氧核糖核酸（DNA）是一種符合精準材料化學理念的生物大分子，可實現分子的精準合成、精準操作、精準組裝和對特定信號的精準響應，這些特點使得DNA在精準可控的動態組裝材料中展現出獨特優勢（Chemical Reviews, 2020）。
仰大勇教授課題組利用DNA的精準組裝和刺激響應特性，構建了新型DNA動態組裝系統，實現了DNA納米顆粒在溶酶體酸性微環境中的拓撲變構，可在細胞內原位變構組裝形成類細胞器DNA凝膠結構，并進一步研究了對細胞結構和行為的影響。作者利用化學交聯的雙鏈DNA作為引物，通過聚合酶鏈式反應制備了帶有富含胞嘧啶（C）單鏈末端的雙鏈DNA作為動態響應系統的結構基元（C-DNA）。在酸性環境中，兩個單鏈末端手拉手形成i-motif結構，從而C-DNA組裝形成超長雙鏈DNA，超長雙鏈DNA進一步組裝成納米纖維，之后交織成三維網絡凝膠結構。作者將C-DNA壓縮成DNA納米顆粒；DNA納米顆粒與細胞共孵育后通過溶酶體途徑被細胞攝取；DNA納米顆粒響應溶酶體的酸性微環境（pH~5.0），發生原位拓撲變構形成凝膠結構，并逃逸至細胞質中，形成微米級的類細胞器結構。生物學效應研究表明，形成的類細胞器DNA凝膠結構可擾亂細胞骨架，使原本取向的細胞骨架變得扭曲無序，并使細胞觸角變短。細胞結構的改變進一步影響細胞的行為，促進細胞遷移。
圖1. 通過DNA動態組裝構建類細胞器DNA凝膠結構。A）C-DNA構建基元合成示意圖。B）DNA動態變構示意圖。C）細胞內溶酶體酸性環境誘導DNA納米顆粒動態變構形成類細胞器示意圖。
該工作不僅為細胞內原位構建類細胞器結構提供了新的材料體系和化學組裝策略，同時為通過調控細胞內組裝體的拓撲變構來調節細胞行為提供了啟示，對理解細胞行為和納米生物醫學的發展具有重要的意義。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202009387
https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00294
仰大勇 博士，天津大學化工學院教授。課題組研究以生物大分子DNA為主線，包括生物功能高分子、疾病診斷治療和合成生物學。
課題組主頁：http://yanglab-dna.com/
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