Poly (propylene fumarate) (PPF) 聚富馬酸丙二醇脂是一種可生物降解可注射的不飽和線性聚酯，自1987年被Sanderson發明以來，由于其出色的生物相容性和可注射可加工性能，在組織工程和藥物控釋領域均得到了廣泛的關注和研究。近三十年來，科學家在PPF的合成、功能化、改性、生物降解、生物相容性、藥物控釋和組織工程支架制備技術等方面取得了巨大進展。近期，美國匹茲堡大學研究助理教授蔡仲雨和美國俄亥俄州立大學教授David Dean以及阿克隆大學教授Matthew L. Becker，青島大學教授龍云澤，萬勇等合作，對近年來PPF領域所取得的最新新研究成果進行了系統的總結和歸納，并對其未來發展的前景進行了展望。
1. PPF的合成
近年來較為為流行的合成PPF的方法是逐步聚合法，該方法是以富馬酰氯和丙二醇為原料，以碳酸鉀或者氯化鋅為催化劑，分兩步聚合PPF。合成的PPF的分子量通常在1000Da-5000Da，分散度在1.5-1. 8左右。但是傳統逐步聚合方法通常時間長，能量消耗大，分子量可控性差，而且有不可控的異構化現象產生。最近阿克隆大學Matthew L. Becker教授研究團隊通過開環反應（圖1），以馬來酸酐和環氧丙烷為原料，以Mg(BHT)2(THF)2和Mg (EtO)2為催化劑，制備了PPF。該方法制備的PPF具有分子量可控（700Da-5000Da），分散度低（<1.5），純度更高等特點。
圖 1. 新型的開環反應合成高純度的PPF。
2. PPF的交聯
低分子量的PPF在室溫下為液體，因此需要進行交聯以便于組織工程等的應用。PPF的交聯主要有熱交聯和光交聯兩種方法。常用的熱交聯劑通常有，MMA， NVP， PF-DA，PEG-DMA等，BPO作為引發劑。后來，科學家開發出采用PEG，PCL和PEG-DMA等生物相容性好的物質作為熱交聯劑。可是，熱交聯的過程中產生的許多未反應的交聯劑、引發劑和促進劑，具有細胞毒性。比如，未反應的NVP由于其內在的細胞毒性，容易導致各種炎癥。此外，熱交聯在制備形貌精準可控的PPF支架材料方面面臨許多挑戰。因此科學家將目光轉向光交聯，在光交聯反應中，通常采用PPF-DA和DEF作交聯劑 （圖2）， BAPO作光引發劑。與熱交聯相比，光交聯對于聚合反應具有更好的時空控制，可以在3D打印等技術中應用，在制備支架材料時具有更大的靈活性。
圖 2. PPF和DEF進行交聯，制備PPF/DEF生物材料。
3. PPF化學改性
化學改性通常采用包埋、表面修飾和共聚等方法對PPF進行改性，以提高PPF基材料的生物相容性、細胞黏附、親水性以及機械性能等。目前包埋生物陶瓷生物玻璃等手段提高PPF基材料的生物相容性和機械性能。現行的表面功能化方法，多采用各種氨基酸和人工合成多肽（arginine–glycine–aspartic acid (RGD), cyclo RGD, glycine–arginine–glycine–aspartic acid (GRGD)，and RGD-KRSR mixture）對PPF進行改性，進一步增強其生物相容性。PEG與PPF共聚合被用于提高PPF基材料的親水性，降低血小板粘附，用于心血管修復。采用共聚PCL的方法對PPF進行改性，可增強其生物相容性和材料的機械性能。
4. PPF的生物性能
PPF生物降解產物為富馬酸和丙二醇，富馬酸是Kreb''s cycle的代謝產物，而丙二醇是常見的食品添加劑，這賦予其優異的生物相容性和生物降解性能。在研究其生物降解性能同時，科學家在研究其降解時的各種性質，尤其是可調控的降解性能，以滿足不同的需求。比如，PPF的降解速率與PPF的分子量、交聯密度、交聯劑等密切相關。此外，研究還發現， PPF基材料的體內降解速率通常快于體外降解的速率。PPF基材料的細胞毒性與PPF、交聯劑以及對PPF進行改性的分子（材料）性質密切相關。通過觀察fibroblasts (L929), pre-osteoblasts (MC3T3), and mesenchymal stem cells (human and canine) (hMSCs, cMSCs) 等細胞在PPF基生物材料中的繁殖、分化、粘附等性質，科學家發現PPF具有可忽略的細胞毒性。而體內降解研究進一步證實其具有非常好的生物相容性。
5. PPF支架的制備
PPF基材料的后合成處理和制備技術的重要性已廣為研究人員所意識到。傳統的鹽淅瀝致孔法和氣體發泡法等制備PPF支架具有形貌不可控等特點。近年來，靜電紡絲、3D打印技術的發展為PPF支架的制備帶來新的機遇。目前，3D 打印技術中的立體光刻技術 （stereolithography,SLA），連續數字光處理（digital light processing, cDLP），以及生物打印（ bioprinting）等技術已經被應用到PPF支架的制備這些技術制備的PPF支架，其內部和外部幾何結構精準可控，而且孔徑大小、形貌、孔隙率等都可以精確控制。俄亥俄州立大學教授David Dean在連續數字光處理（cDLP）打印制備PPF支架方面取得巨大進展 （圖3），相對于立體光刻 （SLA）技術線性制備多孔支架, cDLP技術是一種可以點對點的制備技術，因而更加精準和方便，可以更加靈敏和精確的控制PPF支架的幾何結構和孔隙率，并易于實現PPF支架的功能化。
圖 3. 連續數字光處理技術（digital light processing, cDLP）用于制備PPF基組織工程支架。
6. 結論和展望
開環聚合為合成分子量可控和分散度低的PPF提供了新方法，該方法合成的PPF尤其是為3D打印技術制備PPF基支架材料奠定了基礎。而采用各種人工合成的多肽顯著提高了其生物相容性。未來，通過精準設計，將各種骨組織生長因子包覆到3D打印的支架或者各種多肽修飾的支架可廣泛用于組織工程和藥物控釋，可為再生醫學提供良好的材料和工具。
該論文發表在Biomaterials（Biomaterials 2019, 208, 45-71），論文的第一作者為匹茲堡大學研究助理教授蔡仲雨，通訊作者為蔡仲雨，龍云澤和David Dean教授。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219301887
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