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  具有刺激響應(yīng)性的高分子材料是用于藥物遞送和組織工程的有力工具。在復(fù)雜的生理環(huán)境下，單響應(yīng)性的高分子材料可能不足以達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，對多種物理或化學(xué)刺激具有響應(yīng)性的高分子材料能夠?qū)崿F(xiàn)不同的功能，進(jìn)而在藥物遞送過程中受到越來越多科學(xué)家的青睞。

  通過功能基團(tuán)的設(shè)計，人們可以構(gòu)筑能夠感知周圍生理環(huán)境并按需釋放治療藥物的智能載體。近年來，有關(guān)多重刺激響應(yīng)性高分子材料的報道逐年增多。針對這一快速發(fā)展的領(lǐng)域，山東大學(xué)的崔基煒教授課題組聯(lián)合新南威爾士大學(xué)和丹麥技術(shù)大學(xué)的研究者在Cell 出版社的Chem 雜志上發(fā)表了題為“Stimuli-Responsive Polymer, Particles, Films and Hydrogels for Drug Delivery”的綜述文章，第一作者是山東大學(xué)的博士研究生付瀟。這篇綜述重點介紹了具有多重刺激響應(yīng)性高分子顆粒、薄膜和水凝膠的設(shè)計策略，討論了多重刺激響應(yīng)性高分子材料在藥物遞送方面的研究重點及未來的發(fā)展趨勢。

1. 多重刺激響應(yīng)性高分子顆粒

  對于藥物傳輸而言，高分子顆粒要到達(dá)預(yù)期的作用位點，必須跨越很多生物屏障，例如血液循環(huán)、腫瘤富集、細(xì)胞內(nèi)化等。為了克服這些生物屏障，更有效地觸發(fā)藥物釋放，人們需要采用分級靶向策略制備具有多級響應(yīng)性的高分子顆粒（圖1）。

  眾所周知，帶正電荷的顆粒會與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜發(fā)生靜電相互作用，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化。但帶正電荷的顆粒在血液循環(huán)過程中不穩(wěn)定，容易與血清蛋白結(jié)合，從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（MPS）快速清除。呈電中性及高度水合的粒子能減少非特異性的吸附，從而延長在體內(nèi)的循環(huán)時間。因此，設(shè)計具有pH敏感的中性顆粒不僅可以使其與組織、細(xì)胞的非特異性相互作用最小化，還能在低pH下（例如腫瘤部位）剝?nèi)ネ鈱油繉樱┞冻鰩д姷谋砻妫瑥亩黾蛹?xì)胞的攝取。

圖1. 多種刺激響應(yīng)聚合物顆粒的示意圖

2. 多重刺激響應(yīng)性高分子薄膜

  具有多重響應(yīng)性的高分子薄膜也引起生物相關(guān)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注。這種多重刺激響應(yīng)性高分子薄膜主要采用層層自組裝（LbL）技術(shù)或聚合高分子刷等方法進(jìn)行制備，所得到的高分子薄膜能夠?qū)Χ喾N化學(xué)刺激（如pH、離子強(qiáng)度或鹽）和物理刺激（如溫度或光）等進(jìn)行響應(yīng)（圖2）。

圖2. 基于主客體相互作用形成的薄膜，能夠?qū)ψ贤夤狻aCl濃度變化和pH響應(yīng)的LbL薄膜。

3. 多重刺激響應(yīng)性水凝膠

  高分子水凝膠與天然軟組織具有一定相似性，能很好地封裝細(xì)胞和生物活性分子，對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)具有很好的滲透性，是一種用途廣泛的生物材料。水凝膠可以使用天然高分子（如海藻酸鹽、明膠等）或合成高分子（如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸等）制備。水凝膠的刺激響應(yīng)性可以通過引入活性官能團(tuán)或者化學(xué)鍵得以實現(xiàn)（圖3），在調(diào)節(jié)藥物釋放和藥物運(yùn)載方面具有很好的應(yīng)用前景。

圖3. 對pH、氧化還原條件和金屬離子具有響應(yīng)性的高分子水凝膠

4. 總結(jié)和展望

  這篇綜述重點介紹了多重刺激響應(yīng)性的高分子顆粒、薄膜和水凝膠材料的制備及其在藥物傳輸?shù)阮I(lǐng)域的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。雖然有越來越多的研究成果報道了多樣化的合成策略，但多重響應(yīng)性高分子材料在臨床應(yīng)用領(lǐng)域仍然存在一些障礙。首先，設(shè)計的響應(yīng)性材料雖然能夠成功地對疾病相關(guān)的某種特征做出反應(yīng)，但這些特征在病變部位往往并不是單一存在的，可能導(dǎo)致材料在體內(nèi)高度復(fù)雜的環(huán)境中敏感性降低。其次，具有多種響應(yīng)機(jī)制的高分子材料可能會涉及復(fù)雜的合成步驟，難以規(guī)模化和商業(yè)化。隨著生物納米技術(shù)和醫(yī)學(xué)需求之間的橋梁搭建，在化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)及醫(yī)學(xué)等交叉領(lǐng)域科學(xué)家的不斷努力下，多重響應(yīng)性高分子材料的設(shè)計及其在生物醫(yī)學(xué)（例如藥物傳輸、組織工程）領(lǐng)域的應(yīng)用將會得到進(jìn)一步的發(fā)展。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.07.002